随着新药的不断涌现，多发性骨髓瘤（MM）患者生存期延长，但部分患者经多线治疗后仍面临复发的难题。近年来，单克隆抗体、嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞和双特异性抗体（双抗）等直接靶向肿瘤表面抗原的免疫疗法成为当前MM重要的治疗方向，进一步改善了复发/难治MM（RRMM）患者的预后。特立妥单抗是全球首款获批的BCMAxCD3双抗，正在举办的2024年欧洲血液学会（EHA）年会上公布了其治疗三重暴露RRMM患者的MajesTEC-1中国队列研究结果。值此之际，医脉通特邀上海长征医院杜鹃教授、四川大学华西医院牛挺教授接受采访，结合MajesTEC-1研究结果，分享三重暴露RRMM患者的诊疗现状以及特立妥单抗在其中的应用。

三重暴露RRMM患者，后线治疗选择匮乏

医脉通：对于既往接受过蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiDs）和抗CD38单抗治疗的RRMM患者，目前有哪些未被满足的需求？

杜鹃教授：MM的治疗从以细胞毒药物为主的时代进入到以PI、IMiDs和抗CD38单抗联合方案为主的新药时代，使患者的生存获益得到了显著提升。但部分MM患者历经多线治疗后面临选择匮乏的困境，为其后续治疗带来较大挑战。对于既往接受过PI、IMiDs或抗CD38单抗的患者，其后线治疗选择范围受限。而如今新兴的免疫治疗，尤其是BCMA×CD3双抗或者CAR-T细胞等为患者带来了新的治疗选择。

牛挺教授：我中心先前发表了MM治疗损耗率及其相关危险因素的真实世界研究，该研究显示MM各线治疗损耗率较高且随着治疗线数增加呈现上升趋势，每一线治疗后约50%的患者由于死亡或失访未能接受后续治疗。随治疗线数增加，MM患者体能状态更差、伴合并症和疾病分期晚期的患者比例更高，变得更加难治，包括治疗持续时间、缓解深度、至疾病进展时间和生存质量都随治疗线数的增加而下降。对于既往接受过PI、IMiDs和抗CD38单抗治疗的RRMM患者，LocoMMotion研究显示，尽管真实世界中有超过90种治疗组合可选，但无一种被推荐为最有效的治疗方案¹。

特立妥单抗助力RRMM患者实现深度持久缓解

医脉通：MajesTEC-1中国队列研究结果提示特立妥单抗可为中国RRMM患者带来深度而持久的应答，能否请您谈谈该研究的设计思路？

杜鹃教授：特立妥单抗是全球首个获批用于既往接受过3种治疗的RRMM患者的BCMA×CD3双抗，从MajesTEC-1全球队列研究²来看，特立妥单抗治疗呈现出快速且持久的缓解，其安全性亦较为可观。

中国队列研究在整体设计上与全球设计理念一致，同样针对既往接受过≥3线治疗的复发难治患者，包括PI、IMiDs和抗CD38单抗。患者接受特立妥单抗递增给药后，接受1.5mg/kg皮下给药，每周一次，若缓解持续，可降低给药频率，以此提高患者耐受性，降低不良反应的发生率。MajesTEC-1中国队列研究3主要终点为ORR，关键的次要终点为应答时间、≥非常好的部分缓解率、≥完全缓解（CR）率、微小残留病灶（MRD）阴性率、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。尽管目前该研究的入组患者数有限，但实际上我们已然看到了不错的临床疗效。

医脉通：对于MajesTEC-1中国队列数据在这次EHA的首次亮相，您觉得有哪些亮眼数据？对于特立妥单抗用于治疗RRMM有什么值得期待的地方？

牛挺教授：特立妥单抗治疗三重暴露的RRMM患者，缓解持续时间长，生存获益显著。中位随访15个月，中位DOR、PFS和OS均未达到，12个月DOR率、PFS率和OS率分别为78.5%、68%和83.5%³，展示了中国患者应用特立妥单抗可以获得深度且持久的缓解。

尽管在中国已有部分PI、IMiDs以及单抗类药物获得批准，然而中国RRMM患者依然存在着尚未被满足的治疗需求。其中，中老年MM患者、伴有肾功能不全等合并症、伴有髓外侵犯或移植后复发的高危患者，实际上都需要诸如特立妥单抗这样的新药进行治疗。

杜鹃教授：中国队列入组的RRMM患者既往接受治疗的中位线数为5，既往在临床中，患者在经历多次复发后其平台时间会愈发短暂，所以以往认为在复发3至4次后可能便无太多治疗选择。而MajesTEC-1中国队列数据表明，既往接受过≥3线治疗的RRMM患者经特立妥单抗治疗后76.9%的患者获得缓解，且均为≥非常好的部分缓解；中位至缓解时间仅为1.4个月；这相当于一个疗程后患者就能见效，快速缓解是临床期待能在肿瘤负荷相对较高的RRMM患者治疗中看到的，总体上期望能够更早地使患者得到缓解并控制疾病，从而使患者生活质量得以改善，整体生存时间得以延长。此外，中位随访15个月，≥CR率为57.7%，而严格意义的完全缓解率也达到50%，共有69%的患者获得了MRD阴性。这也表明在临床上特立妥单抗为患者带来了更多的临床获益。当然，我们仍期望对该数据进行更长时间的随访，尽管病例数不多，但从国际研究来看，该研究结论已非常明确，即特立妥单抗在RRMM中的临床获益是非常令人欣慰的。

医脉通：作为MajesTEC-1中国队列研究的leading PI之一，对于特立妥单抗的治疗，您有哪些经验或者感受可以分享？

牛挺教授：我们在各中心病例的治疗过程中可以看到，特立妥单抗对于中国RRMM患者确实能够带来良好的临床获益，这其中包括特立妥单抗治疗后患者的缓解可以持续、MRD阴转，以及在特殊人群中应用也能获得较好疗效。MajesTEC-1中国队列研究中1例患者让我印象深刻，该患者既往接受过三线治疗，包括PI，IMiDs、抗CD38单抗和自体造血干细胞移植，最后一线治疗后2个月就出现疾病进展，伴髓外包块。该患者随后进入MajesTEC-1研究接受特立妥单抗单药治疗，3个月后髓外浆细胞瘤缩小约85%，随着治疗的持续，肿瘤直径乘积逐渐缩小到正常（851.90mm→53.36mm）。患者从早期的部分缓解，到1年后浆细胞瘤消失，疗效评估为CR，并很快获得更深一步严格意义的CR。安全性方面，患者仅在特立妥单抗递增剂量阶段出现过一次1级的细胞因子释放综合征，没有发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征。中间有间断出现呼吸道感染，予以对症治疗。截至目前，该患者参与特立妥单抗的单药临床试验已达24个月，并获得了显著生存获益，其CR状态也已持续12个月之久。所以，我们非常期待特立妥单抗未来在中国RRMM患者中的应用，可以为更多患者带来福音。

杜鹃 教授

上海长征医院血液科主任

全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心主任

德国乌尔姆大学医学博士和东南大学理学博士

主任医师、教授、博士生导师

现任国际骨髓瘤工作组专家委员会委员，亚洲骨髓瘤工作网专家委员会委员、中国医师协会血液学分会多发性骨髓瘤专业委员会委员、中华医学会血液学分会全国青年委员、上海医学会血液学分会副主任委员等学术任职

2009年入选上海市“浦江人才”计划，2016年荣获第八届上海市青年科技英才，2021年入选海军军大学领航人才计划，2021年获得“全国人民好医生（血液肿瘤）青年典范”，2022年人民好医生（血液肿瘤）特别贡献奖，2023年获得“上海好医生”

牛挺 教授

医学博士，主任医师，教授，博士生导师，博士后合作导师

四川大学华西医院血液内科主任

中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长

中国血液病专科联盟副理事长

中国STAR工作组血液病学专科委员会主任委员

中国医药教育协会血液专委会副主任委员

中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑

国家药品监督管理局药品审评中心及医疗器械技术审评中心外聘专家

国家血液病临床医学研究中心（NCRCH）四川省分中心主任

国家血液内科医疗质量控制中心专家委员会专家

四川省肿瘤学会副理事长，血液肿瘤分会主任委员

四川省干细胞技术与细胞治疗协会副会长，血液学分会会长

四川省医学会血液学分会候任主任委员

四川省血液内科医疗质量控制中心业务主任

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