弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的一类淋巴瘤，通常病情进展迅速且侵袭性高，即使经过一线标准治疗（R-CHOP），仍有约35%-40%患者复发或难治[1，2]。由于DLBCL在病理亚型、基因表达谱等方面具有极高的异质性，不同亚型预后差异明显。MYC/BCL2双表达在DLBCL病例中占比高达30% [3]，且已被证明是DLBCL预后不良的独立危险因素[4]。如何优化一线治疗方案来改善这类患者的预后，一直是临床亟需解决的难题。今年4月24日，
MYC/BCL2双表达：提示预后不良
医脉通：继复发难治性外周T细胞淋巴瘤和复发或进展的局部晚期或转移性
徐卫教授：目前DLBCL一线治疗标准方案是R-CHOP，治愈率可达60%-65%[2]。在难治愈的患者中，2020年Han等人通过一项前瞻性队列研究确认MYC/BCL2双表达为DLBCL预后不良的独立危险因素[5]。DE-DLBCL患者接受R-CHOP治疗后预后极差，5年无进展生存和总生存率均低于40%[6]。DE-DLBCL虽不是WHO分类的一个独立亚型，但中国检出率可达34%[7]，患病人数不可小觑。因此，在DLBCL总体治愈率不断提升的时代，DE-DLBCL患者未被满足的临床需求受到了更多的关注。我团队在EHA 2024中入选了一篇DEL在遗传分型时代的价值，研究显示，在本院DLBCL队列中DEL占25.2%，其总生存明显劣于非DE-DLBCL队列（p=0.0002）。基于不同分子遗传学分型分析来看，EZB型和未分型中，DE-DLBCL对患者总生存产生了明显负面的影响[8]。随着西达本胺联合R-CHOP治疗初治MYC/BCL2表达阳性DLBCL新适应症获批上市，希望能提升这类疾病的治愈率。
DEB研究设计：强调“专精、高标、严谨”理念
医脉通：ASCO 2024公布了DEB研究中期数据（LBA 7003）[9]：截至本次分析时（数据截至2023年1月10日），中位随访时间13.9个月（95% CI, 12.9-15.4），西达本胺联合治疗组 vs 对照组在主要终点EFS上显示出明显获益趋势， 2年EFS率分别为58.9%vs 46.2%，风险比（HR）=0.68（95% CI, 0.49-0.94）, P=0.018。参与本项研究的国内临床研究中心共45家，金洁教授您是DEB研究的分中心 PI之一，您能否向大家简单介绍一下DEB研究设计？
金洁教授：DEB研究是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照、III期研究。西达本胺联合R-CHOP治疗初治MYC/BCL2双表达DLBCL患者，计划入组共418例患者，接受1:1随机分配治疗方案。如图所示（图1），试验组联合治疗期给药方案为西达本胺每3周为一个周期，每周期第1、4、8、11天口服一次。联合治疗3周期进行中期疗效评估，6周期进行末期疗效评估。若中期疗效评估为完全缓解/部分缓解（CR/PR），则继续治疗，否则结束试验药物治疗。末期疗效评估为CR的受试者，进入西达本胺单药维持治疗期，每3周为一个治疗周期（非CR受试者由研究者根据临床常规选择后续治疗）。单药维持期共24周，每12周进行一次疗效评估，每6周进行一次安全性评估（对照组联合治疗期为安慰剂联合R-CHOP，单药维持期安慰剂给药，其余同试验组）。受试者在结束试验药物治疗后进入治疗后随访，包括安全性随访和疗效随访。
图1 研究总体设计
医脉通：已知既往POLARIX、PHOENIX研究都纳入了DE-DLBCL患者并有相关数据的发布，为何说DEB研究开创先河，将有可能改变中国DE-DLBCL患者治疗格局？
徐卫教授：POLARIX入组初治DLBCL 国际预后指数（IPI）≥2分患者[10]，PHOENIX入组初治非生发中心DLBCL 患者[11]，两者的DE-DLBCL患者数据仅为亚组分析。DEB研究是全球首个以初治MYC/BCL2双表达DLBCL为适应症的III期注册临床研究，仅入组初治、MYC/BCL2双表达DLBCL IPI≥2分患者。
西达本胺联合方案之所以精准定位于DE-DLBCL患者，与西达本胺治疗DLBCL的作用机制密不可分：①西达本胺通过靶向DE-DLBCL不同亚群中的异常通路和突变，宏观调控DE-DLBCL异质性 [12]；②西达本胺不仅逆转淋巴瘤中可能出现的表观遗传异常，发挥抗肿瘤作用[13]，还有专门针对DE-DLBCL的作用机制（图2），从而提高R-CHOP对DE-DLBCL的疗效[14]。
图2 西达本胺作用机制
医脉通：DE-DLBCL患者数据分析集的不同，是否会影响临床医生对于药物疗效和安全性的看法？
徐卫教授：只有当主要终点达到统计学显著性差异（阳性结果），临床研究的结果验证了研究设计中的假设，才有可能选择部分受试人群进一步亚组分析。且因为亚组分析通常是事后非确证的探索性分析，没有预先计算样本量，把握度不足，解读其结果需极为谨慎。亚组效应的金标准是对亚组人群做新的RCT，其次是META分析。临床医生在看待临床研究数据时，通常遵循临床主要研究高于亚组分析的原则。同样是DE-DLBCL人群数据，DEB研究的全人群数据比其他两个亚组分析证据级别更高，更为可信。
医脉通：DEB研究设计中，主要终点设置为无事件生存期（EFS），关键次要终点为完全缓解率（CRR），均与既往研究不同，金洁教授您能否向大家解释一下终点设置的理由？
金洁教授：既往研究多是以PFS作为主要终点（研究者评估的疾病进展和疾病复发或任何原因导致的死亡均计为事件）。DEB研究的目标是仅通过加入西达本胺，提升现有临床标准方案的治愈率，因此需要排除其他干扰因素。最终确定的主要疗效终点是EFS，指从随机开始，至出现疾病进展、CR后复发、任何原因的死亡或联合治疗结束后针对残留病灶开始新的治疗（包括试验期间针对病灶进行的转换治疗）的时间长度（以先发生者为准），以2年EFS率展示。同时，DEB研究采用高于传统III期临床研究的随访频率和较短的随访时间（图3），使EFS数据更接近于真实世界的复发时间，数据更客观真实。此外，DEB研究还设置了关键次要终点CRR。目前DLBCL的治疗目标是治愈，DLBCL患者只有在一线治疗中获得CR且维持CR，才有可能实现临床治愈这一终极目标，所以CRR作为本试验进行有条件批准申请的疗效终点。
图3 研究随访频率
医脉通：与同类研究相比，DEB研究设计可谓“精益求精”。还有什么令您印象深刻的研究设计细节吗？
金洁教授：除了“专精、高标”外，“严谨”也是DEB研究设计的关键词。首先，DEB研究参照WHO 2016年标准[15]，即MYC≥40%，BCL2 ≥50%，且不伴MYC和BCL2和/或BCL6基因的重排来定义研究人群。为保障检测一致性，设立了中心实验室病理复核，其复核结果与各研究中心的检查结果一致率高，病理结果可重复可信赖。其次，DEB研究西达本胺用药剂量确定为20mg每周2次、用两周停一周，这是基于前期2项DLBCL临床试验中采用相同给药方案显示出的明确疗效价值和良好耐受性[16]；西达本胺联合R-CHOP用药6周期，也是根据NCCN指南和国际多项III期临床试验，接受6个周期的R-CHOP治疗不会损害患者获益，且可使无法获得CR的患者更早接受新的治疗方案，更符合患者治疗利益。再次，联合治疗期结束时获得CR的患者继续给予西达本胺单药维持治疗24周，用于预防早期复发，这是立足于西达本胺对肿瘤异质性和免疫的调控作用 [17]。最后，为了降低评估偏差，DEB研究的研究终点均采用了独立盲法评审。
小结
国家1类原创新药西达本胺联合R-CHOP用于初治MYC/BCL2表达阳性DLBCL适应症的获批，为中国DE-DLBCL患者带来治愈新希望。专精、高标、严谨的DEB研究设计体现了我国临床科研工作者比肩国际的临床研究能力。DEB研究期中分析结果ASCO 2024大放光彩，向世界充分展示我国原研实力及中国专家的智慧成果！
金洁 教授
医学博士，教授，博士生导师
享受国务院特殊政府津贴，全国卫生系统先进工作者
浙江大学医学院附属第一医院血液科名誉主任
浙江大学血液肿瘤（诊治）重点实验室主任
国家卫健委临床重点学科-浙一医院血液学科带头人
浙江省血液病临床医学研究中心主任
浙江大学癌症研究院恶性血液病基础与临床研究负责人
浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人
中国女医师协会血液学专委会主任委员
抗癌协会血液疾病转化医学前任主任委员
CSCO中国抗白血病联盟副主任委员
中国医师协会血液学会常务委员
中国医师协会整合血液学会副主任委员
CSCO抗白血病联盟副主任委员
CSCO抗淋巴瘤联盟常务委员
海峡两岸血液学会常务委员
中国健促会血液学会常务委员
浙江医学会血液学分会前任主任委员
浙江省医师学会血液学分会会长
在Lancet Oncology、Cell、Blood、Leukemia、JHO等SCI收录杂志上发表学术论文280余篇，以第一获奖人获得国家科技进步二等奖1项、浙江省科技进步一等奖2项
徐卫 教授
二级教授、主任医师、博士生导师、博士后合作导师
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）
老年血液科主任、血液科副主任
中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委，淋巴瘤学组组长
中国初保会血液淋巴瘤专委会主委
中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国女医师协会血液专委会常委
江苏省医学会血液学会副主委
江苏省医师协会血液病医师分会副会长
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委
江苏省抗淋巴瘤联盟主委
江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委
南京市血液学会主委
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