B细胞淋巴瘤是一组起源于淋巴组织的恶性肿瘤，不同亚型具有不同的治疗方法和预后1，其中大B细胞淋巴瘤（LBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）均是较为常见的B细胞淋巴瘤亚型。单克隆抗体通过靶向多种肿瘤特异性抗原来表达其对淋巴瘤的活性，在过去十年中，新型单克隆抗体的单药和联合治疗方案在这三类B细胞淋巴瘤的治疗方面取得了一定进展2。
莫妥珠单抗（Mosunetuzumab，Mosun）是1:1结构的靶向CD20/CD3的双特异性抗体，可重定向T细胞结合并清除B细胞，获FDA批准用于治疗复发/难治（R/R） FL3。近期在欧洲血液学年会（EHA）上公布了一系列最新研究进展，表明莫妥珠单抗单药或联合治疗方案对于LBCL、FL和MZL具有持久的缓解和可控安全性。医脉通特邀请厦门大学附属第一医院徐兵教授、北京大学肿瘤医院谢彦教授对研究进行解读，以飨读者。
本文亮点集锦
Oral 233：莫妥珠单抗对R/R FL的高危患者的疗效和安全性与总体人群一致
Post 1127：莫妥珠单抗一线治疗FL和MZL显示高缓解率和MRD阴性率
PB 2987：固定周期的莫妥珠单抗-维泊妥珠单抗（Mosun-Pola）联合方案对原发难治和早期复发的LBCL患者具有较高的缓解率和可控的安全性，且与总体人群一致
莫妥珠单抗单药治疗惰性B细胞淋巴瘤取得良好疗效
莫妥珠单抗是一种全长人源化Ig-1抗体，靶向CD3和B细胞抗原CD20，其双重靶向激活并重定向患者现有的T细胞，通过将细胞毒性蛋白释放到B细胞中消除恶性B细胞3。一项单臂、多中心、2期研究探究了莫妥珠单抗单药治疗R/R FL患者的疗效和安全性，2022年Lancet刊登了该研究的初步结果，显示固定疗程的莫妥珠单抗具有良好的安全性，并诱导高完全缓解（CR）率，可作为门诊方案给药4。2024年EHA大会公布了该项研究的亚组分析结果，证明莫妥珠单抗对R/R FL高危患者同样具有良好的疗效和安全性5。
【Oral 233】莫妥珠单抗对R/R FL 的高危患者亦具有持久缓解和可控安全性5
此项研究纳入18岁以上的1-3a级R/R FL患者，均接受过≥2线治疗（包括抗CD20单抗和烷化剂治疗），ECOG PS评分为0-1。主要终点是独立审查委员会评估的CR率。将患者分类为：自开始1线治疗起24个月内出现疾病进展（POD24）和非POD24、3线治疗和4线以上治疗、＜65和≥65岁，评估各高危亚组的疗效和安全性。
图1 莫妥珠单抗给药方案
分析共纳入90例患者，中位年龄为60岁，基线患者中位既往治疗线数为3线，69%为上一次治疗难治，既往抗CD20疗法难治的患者达79%，53%的患者双重难治。
结果显示，中位随访37.4个月，总人群客观缓解率（ORR）和CR率分别为70%和54%。高危亚组中，POD24组的CR率为60%，4线以上治疗组的CR率为55%，≥65岁组的CR率为67%，与总体人群一致。
表1各个亚组的缓解率情况
莫妥珠单抗可带来持久的缓解， 36个月，在非POD24和POD24组患者中观察到相似的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益，与4线以上治疗组相比，3线治疗组的PFS获益更高（54.3% vs 36.3%）。
图2 POD24和非POD24组的PFS和OS情况
图3 3线治疗组和4线以上治疗组的PFS和OS情况
莫妥珠单抗治疗的所有亚组的安全性均可控，各亚组的安全性特征与总体安全性一致。大多数感染发生在前4周，≥65岁患者的严重感染发生率与总体人群一致（16.7% vs 20.0%）；中性粒细胞减少并发严重感染的情况很少见(1%)，9%的患者开始接受免疫球蛋白治疗。CR患者在完成固定周期治疗后中观察到B细胞和免疫球蛋白的恢复。
莫妥珠单抗在R/R FL和MZL中的疗效得到证实，为了进一步验证其在初治FL和MZL患者中的疗效和安全性开展了一项单中心、开放标签、研究者发起的临床试验。
【Post 1127】莫妥珠单抗一线治疗FL和MZL显示高缓解率和MRD阴性率6
该研究针对未经治疗、有治疗指征的FL或MZL患者，患者接受皮下莫妥珠单抗单药治疗8个周期，在第1周期递增剂量(5/45/45 mg)。8个周期后进行PET-CT检查，病情稳定（SD）或部分缓解（PR）的患者可接受6个周期的维泊妥珠单抗（Pola）和奥妥珠单抗。
研究纳入35例患者，31例患者可评估有效性，35例可评估安全性。27例患者完成所有莫妥珠单抗治疗，ORR和CR率分别为100%和77%。21例患者有基线和治疗样本可用于微小残留病灶（MRD）检测，其中，莫妥珠单抗治疗8个周期后71%的患者检测不到MRD（＜1ⅹ10-6），81%的患者达到CR，其余患者为PR。
图4 与基线相比，经过莫妥珠单抗治疗后的肿瘤变化
莫妥珠单抗联合方案治疗侵袭性B细胞淋巴瘤的新进展
Mosun-Pola方案已被证明对R/R LBC患者具有良好的疗效和安全性7。此次EHA年会报告更新了中位随访24.7个月后原发难治或早期复发的LBCL亚组的结果。
【Poster 2983】 固定周期的Mosun-Pola方案在原发难治和早期复发的LBCL患者中显示出良好的疗效和安全性8
在该研究的R/R LBCL队列中，患者至少接受过一线治疗（包括抗CD20单抗治疗）且不适合移植，疾病类型包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）、转化后的滤泡性淋巴瘤（tFL）和3b级FL，入组患者均接受固定周期的Mosun-Pola方案治疗。研究的主要终点是独立审查委员会评估的最佳ORR。
图5 Mosun-Pola治疗R/R LBCL的给药方案
纳入的98例患者中，45例（46%）为原发难治患者，27例（28%）为早期复发患者。原发难治亚组中，51.1%的患者接受过1线治疗，77.8%的早期复发亚组和64.3%的总人群既往接受过≥2种治疗。
表2 患者基线情况
结果显示，亚组患者从Mosun-Pola的治疗中持久获益，原发难治患者和早期复发患者的ORR分别为48.9%和74.1%，2线治疗和3线以上治疗的患者疗效一致。
表3 Mosun-Pola治疗的疗效情况
表4 2线和3线以上治疗患者的疗效情况
与原发难治患者相比，早期复发患者的缓解持续时间（DOR）相似，但PFS更长。原发难治患者的DOR和PFS分别为20.5个月和8.1个月，早期复发患者的DOR和PFS分别为20.8个月和12.7个月。
图6 两组患者的DOR和PFS情况
Mosun-Pola治疗原发难治和早期复发LBCL患者的安全性可控，且与总体人群一致。所有细胞因子释放综合征（CRS）均发生在C1阶段，都为低级别并在后续治疗中得到解决。原发难治和早期复发LBCL患者治疗相关免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICAN-S）的发生率分别为4.4%和11.1%。
徐兵教授：FL是最常见的惰性B细胞淋巴瘤，总体预后较好，但目前认为FL无法根治，复发不可避免，随着复发线数的增加，患者预后逐渐变差。针对R/R FL患者，特别是对于多线复发和POD24的患者，目前尚无标准治疗方案，是FL治疗的难点9,10。
莫妥珠单抗的单药治疗方案在既往研究中已显示高CR率和可控的安全性。此次研究将患者进一步分层，显示高危亚组患者的CR率与总体人群一致，POD24患者具有持久缓解和PFS获益，同时3线治疗的患者在PFS、DoCR和CR方面的获益均优于4线以上治疗的患者，提示在较前线使用莫妥珠单抗可获得更好的结局。安全性方面，大多数严重感染发生在前4周期，并且大多能得到缓解，所有患者均在接受莫妥珠单抗治疗后出现外周血B细胞耗竭，但在治疗结束后逐步恢复5。莫妥珠单抗作为一种门诊固定周期治疗，可为具有各种基线和疾病特征的R/R FL患者带来良好的获益/风险，为日后R/R FL患者的规范化诊疗提供了新的可能。
谢彦教授：LBCL是一类常见的具有侵袭性和异质性的非霍奇金淋巴瘤，大约10%-15%的患者表现出原发难治，此类患者预后较差，中位OS约为6个月11。此外，在惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）中，深度缓解常与较长的生存期相关，MRD分析目前已应用于FL。同时也有研究表明，MRD是脾MZL患者POD24和生存结局的独立预后因素12。
Mosun-Pola免疫联合方案在针对R/R LBCL的固定疗程治疗中，展现了显著的治疗效果。此次亚组分析结果显示，对于原发难治和早期复发的患者，尽管其对1线治疗的反应较差，Mosun-Pola联合治疗方案仍能使这类患者在ORR和CR率上获得持久获益7。Mosun-Pola联合方案的探索仍在继续，目前一项3期研究正在开展，旨在对比Mosun-Pola与R-GemOx（利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂）方案的疗效和安全性13。在初治FL和MZL患者中，莫妥珠单抗治疗的患者达到了深度缓解，治疗8个周期后71%的患者达到MRD阴性，这对未来患者的长期缓解和生存均有获益6。未来随着更多研究的开展，相信会对患者的治疗方案和治疗目标有新的提升和更新，助力更多患者进入长缓解、长生存。
徐兵 教授
二级主任医师，教授，博士生导师
国务院特殊津贴专家
国之名医
福建省突出贡献中青年专家，厦门市科技创新杰出人才
厦门大学血液病学系主任，厦门大学血液病研究所所长
厦门大学附属第一医院血液科主任兼内科教研室主任和内科规培基地主任
中国医师协会血液科医师分会常委
中国老年医学会血液分会副会长兼白血病工作委员会主委
中国滤泡淋巴瘤工作组组长
中国抗癌协会血液肿瘤、淋巴瘤等3个专业委员会常委
以第一完成人获省部级科技进步奖8项，主持国家自然科学基金重点及面上项目6项，以第一或通讯作者在BLOOD、JHO等杂志发表论文200余篇，其中SCI论文100多篇, 总影响因子超过600分。第一完成人获国家发明专利6项。
谢彦 教授
主任医师，医学博士
现就职于北京大学肿瘤医院淋巴瘤科
北京大学肿瘤医院内科教研室副主任
北京大学肿瘤医院伦理委员会委员
北京医师协会血液内科专科医师分会委员
北京市住院医师规范化培训专业委员会肿瘤内科专业委员
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