肿瘤学界“奥斯卡”即全球最大肿瘤学术会议——2024年美国临床肿瘤学年会（ASCO）如期而至，于当地时间5月31日-6月4日在芝加哥盛大召开。ASCO是刷新尿路上皮癌（UC）等各类癌种研究数据的“高光时刻”，从免疫药物到抗体偶联药物（ADC），从单药到联合，从后线到前线，最新研究结果将改写临床实践。随着中国研究者的持续探索，越来越多的中国之声响彻世界舞台。其中，由中国医学科学院肿瘤医院邢念增教授团队牵头的两项维迪西妥单抗联合卡度尼利单抗（AK104）治疗UC的II期研究开创了UC治疗新模式，引发了全球学者广泛关注和讨论。值此契机，医脉通特邀该研究的Leading PI——邢念增教授为我们解读这两项研究（摘要号：e16591、e16572），并探讨维迪西妥单抗在UC领域的未来探索方向。

医脉通：请结合您的临床实践经验谈谈，中国肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的治疗现状如何？存在哪些挑战和临床未满足需求？

邢念增教授：总体而言，中国膀胱癌的治疗现状非常复杂。现阶段在全国范围内，不同地区、不同级别的医疗机构泌尿外科的临床工作存在显著差异，同时社会医疗卫生体系发展不均衡，以及泌尿外科医师的技能水平和观念意识的差别，均影响着膀胱癌的临床诊疗决策。            

对于MIBC，国内外治疗的金标准是以外科为主的根治性膀胱切除术（RC），同时联合淋巴结清扫和尿流改道。然而这种手术相对难度较大，并非每个中心的泌尿外科都具备丰富的手术经验。另一方面，部分患者有保留膀胱的意愿，对此，目前临床常用的方法包括化疗、免疫治疗、放疗、电切等，但这些方法尚缺乏统一标准。

为了追求RC手术的成功率和术后患者的长期生存，甚至让部分患者能够保住膀胱，延长无复发进展的时间，在MIBC围手术期应充分考虑患者情况，结合系统治疗的方法，进行新辅助及术后辅助的药物综合治疗。根据指南推荐，目前临床上新辅助药物治疗方案仍以含铂化疗为主，但约有40%的患者顺铂不耐受，且部分患者的治疗效果也不尽如人意。因此，我们亟需探索抗瘤活性更高、副作用更小的新辅助治疗方案。同时晚期膀胱癌患者如何提高生活质量、延长生命，也是我们在共同努力的方向。

医脉通：本次ASCO大会公布了您团队牵头的两项维迪西妥单抗联合AK104围术期治疗MIBC/晚期一线的II期研究，请您介绍下这两项研究开展的背景和研究设计，您如何评价研究的疗效和安全性数据，以及将如何影响和改变临床实践？

邢念增教授：近年来，我国在生物新药研发能力和成果方面，与欧美发达国家的差距逐渐缩小，尤其在UC领域，我国ADC的进展走在了世界前列。维迪西妥单抗是我国首个获批用于UC的抗HER2 ADC。既往C005、C009等系列临床研究证实，维迪西妥单抗单药治疗晚期UC有效率高、安全性良好；而C014研究证实维迪西妥单抗联合免疫治疗的疗效进一步提升，有效率远高于传统含铂化疗。基于以上研究结果，维迪西妥单抗联合免疫治疗已被纳入中国临床肿瘤学会尿路上皮癌（CSCO-UC）诊疗指南，成为UC晚期一线的标准治疗方案。而在免疫治疗方面，AK104作为一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体，能同时作用于两个免疫检查点，显著提升治疗效果。在此背景下，我们进行了一种全新的治疗模式探索，开展了维迪西妥单抗联合AK104治疗UC的两项研究：一项是探索联合方案在MIBC围术期HER2有表达患者中的疗效和安全性；另一项则是探索这一方案在局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）中的疗效和安全性。

本次ASCO大会上，我们公布了这两项研究的初步结果：在MIBC围术期研究中，5例患者完成了新辅助治疗，疾病控制率（DCR）达100%，全部4例接受RC的患者（100%）病理降期至≤ypT1N0M0，且安全性良好，3/4级不良反应较少；截止目前实际已入组30多例患者，从初步结果来看，约有52%的患者术后达到了病理学完全缓解（pCR）。另一项针对la/mUC的研究目前入组的8例患者中，客观缓解率（ORR）高达75%，DCR达100%。综上所述，维迪西妥单抗联合AK104作为全球首创的UC联合治疗方案，在MIBC围术期和la/mUC患者中展现了卓越的治疗效果和可控的安全性，有望在未来改变中国UC的临床实践。我们也期待在所有病例入组和数据成熟之后，为大家呈现更加详细和全面的结果。

医脉通：作为国家癌症中心膀胱癌诊疗质控工作的负责专家，您如何看待在临床和科研层面上，膀胱癌质控网络所发挥的作用？

邢念增教授：我们国家癌症中心高度重视肿瘤的质控工作，目前已有17种常见癌种纳入单病种质控，其中膀胱癌正在全国范围内进行质控试点。我作为膀胱癌质控专家组的组长，负责组织协调我国各大泌尿外科医学中心开展相关质控工作。为什么我们如此重视质控呢？这是因为膀胱癌尤其是MIBC的治疗过程相对复杂，而我国各地区的诊疗水平又存在显著差异。因此，我们需要通过质控实现诊疗的同质化、规范化和标准化，从而整体提升诊疗质量和效率，最终提高治疗效果。

现在国家已将部分肿瘤质控指标纳入医院等级评审的“国考”中，这一举措类似于指挥棒，旨在引导我们在膀胱癌诊疗方面实现更高程度的同质化，包括肿瘤的分期、新辅助治疗和辅助治疗方案的制定等。目前，膀胱癌质控工作仍处于初期阶段，我们在全国范围内筛选了一些大型医学中心作为质控试点，并计划逐步扩大试点范围，最终实现全国普及。我们希望通过这项工作切实提升我国膀胱癌诊疗水平，使更多膀胱癌患者受益。

医脉通：您认为维迪西妥单抗在UC领域未来还有哪些值得探索的方向？

邢念增教授：维迪西妥单抗在UC领域的应用前景广阔，前期的多项临床研究已奠定了维迪西妥单抗单药或联合免疫在晚期UC中的标准治疗地位。与此同时，针对MIBC围术期的临床研究以及非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的前瞻性探索研究也在积极开展中，相信这些研究有望使维迪西妥单抗覆盖UC领域的全分期。同时，通过维迪西妥单抗精准筛选出获益最大化的HER2有表达人群，能够在众多治疗方案中发挥更好的作用。

此外，维迪西妥单抗与不同药物的联合应用，充分发挥协同效应，也将成为未来研究的重要方向。我们的两项研究探索了维迪西妥单抗与PD-1/CTLA-4双特异性抗体的新型联合方案，这一探索不仅开创了膀胱癌治疗的新模式，还为未来的研究提供了坚实的基础。我们后续计划开展相关III期临床研究，以进一步验证其疗效和安全性，同时进一步扩大其应用范围。相信这一方案将来会对膀胱癌治疗指南的制定产生重要影响，同时也期待未来有更多相关研究成果出炉，从而造福更多UC患者。

e16591：一项评估维迪西妥单抗（RC48-ADC）联合卡度尼利单抗（AK104，抗PD-1和CTLA-4的双特异性抗体）围术期治疗HER2有表达的肌层浸润性膀胱癌疗效和安全性的II期研究的初步结果

研究背景：肌层浸润性膀胱癌（MIBC）目前的标准治疗方案是新辅助含铂化疗后行根治性膀胱切除术,然而超过40%的患者不适合接受顺铂化疗。不良反应、并发症和高复发率限制了新辅助含铂化疗的应用。维迪西妥单抗联合PD-1/CTLA-4双抗在围术期的联合应用可能具有协同抗肿瘤作用，为患者带来更多临床获益。

研究方法：这项单臂、开放标签、多中心的临床研究评估了维迪西妥单抗联合卡度尼利单抗（AK104，抗PD-1和CTLA-4的双特异性抗体）作为一种全新的新辅助和辅助治疗方案用于未经治疗的HER2有表达（IHC 1+/2+/3+）的MIBC（T2-T4a, N0-1, M0; ECOG 评分 0-1）的疗效和安全性。合格的患者接受维迪西妥单抗（2.0 mg/kg D1 Q2W, 4 周期）联合卡度尼利单抗（6.0 mg/kg D1 Q2W, 4周期）的新辅助治疗，随后进行全切手术，术后患者接受维迪西妥单抗（2.0 mg/kg D1 Q3W, 6 周期） 联合卡度尼利单抗 (10.0 mg/kg D1 Q3W, 14 周期）的辅助治疗。主要研究终点是病理完全缓解率（pCR，pT0N0M0）。次要研究终点包括病理降期率、无病生存期（DFS），总生存期，客观缓解率和安全性。

研究结果：截至2024年1月，研究计划入组的36例患者中已入组18例患者（16名男性，2名女性），中位年龄为65.5岁（44-80岁）。HER2过表达（IHC 2+/3+）的患者占比84.6%，PD-L1阳性（CPS≥10）的患者占比50%。5例患者完成了新辅助治疗，其中2例患者（2/5）达到了部分缓解（PR），3例患者（3/5）达到了疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为100%（5/5）。4例患者接受膀胱全切术，1例患者拒绝手术，全部4例接受手术的患者（100%）病理降期至≤ypT1N0M0，其中2例（2/4，50%）先前经影像学评估为SD的患者都达到了pCR。接受1个周期以上治疗的14例患者中最常见的治疗相关不良反应（TRAEs）是瘙痒（35.7%）。观察到2例（14.3%）患者发生≥3级以上的TRAEs，一例有高血压病史的患者发生了4级心肌炎，另一例潜在肾功能不全的患者发生了3级腹泻。

研究结论：这是一项首次评估靶向HER2的ADC药物联合PD-1/CTLA-4双特异性抗体围术期治疗HER2有表达的MIBC的疗效和安全性的研究。维迪西妥单抗联合卡度尼利单抗新辅助治疗MIBC患者展现了卓越的抗肿瘤活性、较高pCR率并且耐受性良好。更详细的病理评估结果和术后辅助治疗的长期生存数据值得期待。

e16572：维迪西妥单抗联合卡度尼利单抗（抗PD-1和CTLA-4的双特异性抗体）治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌：一项开放标签、单臂、II期临床研究

研究背景：局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）的一线治疗方案仍存在未被满足的需求。维迪西妥单抗已在国内获批用于既往接受过含铂化疗且HER2过表达（IHC 2+/3+）的la/mUC。卡度尼利单抗（AK104, PD-1/CTLA-4双抗）在妇科肿瘤、泌尿肿瘤中展现了卓越的抗肿瘤活性。本项研究旨在评估维迪西妥单抗联合卡度尼利单抗治疗HER2过表达（IHC 2+/3+）的la/mUC的有效性和安全性。

研究方法：这是一项开放标签、多中心、前瞻性的II期试验，旨在评估维迪西妥单抗联合卡度尼利单抗治疗la/mUC的疗效。本次研究设置了安全性导入期，6例患者入组后接受初始剂量为2mg/kg的维迪西妥单抗联合6mg/kg的卡度尼利单抗治疗，每两周给药一次。如6例患者均未发生剂量限制性毒性（DLT），则继续扩展30例患者，预设的样本量为36例；如果6例患者中出现了剂量限制性毒性，则维迪西妥单抗的剂量下调至1.5mg/kg、卡度尼利单抗的剂量下调至4mg/kg，每两周给药一次。治疗直至疾病进展、不可耐受的毒性或死亡。研究主要终点是客观缓解率（ORR）和安全性，次要研究终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和肿瘤标志物的探索。

研究结果：截至2024年2月4日，共入组了13例未经系统治疗或顺铂不耐受或拒绝化疗的la/mUC患者[8名男性；中位年龄72岁（61-83岁）；77%（10/13）的患者发生了远处转移，HER2过表达（IHC 2+/3+）的患者占比85%（11/13），100%的患者PD-L1低表达（6/6）]。在前6例患者中观察到了剂量限制性毒性（大疱性皮疹，ALT/AST升高），因此将卡度尼利单抗的剂量从6mg/kg减少至4mg/kg，每两周给药一次，维迪西妥单抗维持原剂量。对8例患者进行了疗效评估，ORR为75.0%（6/8），其中12.5%（1/8）的患者达到CR，DCR为100%，中位PFS和OS未达到。69.2%（9/13）的患者发生了治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的TRAEs包括AST/ALT升高（30.8%），发热（23.1%），贫血（23.1%），皮疹（15.4%），瘙痒（15.4%）。15.4%（2/13）的患者发生了≥3级TRAEs，1例患者死于脑血管事件。30.8%的患者发生了免疫相关的不良事件（≥3级免疫相关不良事件发生率为15.4%），包括免疫相关皮肤反应、肝炎和结肠炎。

研究结论：这是第一项评估维迪西妥单抗联合卡度尼利单抗（抗PD-1和CTLA-4的双特异性抗体）治疗la/mUC的研究。初步研究结果表明维迪西妥单抗联合卡度尼利单抗在la/mUC一线治疗中展现了卓越的疗效和可控的安全性，为la/mUC尤其是不能耐受顺铂化疗的患者提供了新的治疗选择。

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