弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种来源于成熟B细胞的侵袭性肿瘤，约占全部非霍奇金淋巴瘤（NHL）的25%~50%¹，具有病情进展迅速和高侵袭性的特征。一线标准治疗R-CHOP方案虽使50%-60%DLBCL患者从中获得治愈，但仍有约30%-40%患者在诊断后的2年内复发，10%-15%患者出现原发难治性疾病，此类患者需要更为有效的治疗药物²。

近期，西达本胺已被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于MYC和BCL2表达阳性初治DLBCL患者的治疗，其多项相关研究展现了西达本胺在DLBCL领域的治疗潜力。与此同时，第29届欧洲血液学会（EHA）公布由同济大学附属同济医院梁爱斌教授、李萍教授团队开展的一项布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）联合西达本胺治疗复发/难治性（R/R）DLBCL的单臂、II期研究结果³，研究探索了两种靶向治疗的联合应用，为R/R DLBCL的治疗带来了新的契机与选择。为此，医脉通特邀梁爱斌教授、李萍教授解读这项研究的主要成果及临床意义。

研究背景

R/R DLBCL的临床结局较差，尤其是在不适合干细胞移植或诱导治疗或挽救治疗失败的患者中。BTKi和组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺均显示出对R/R DLBCL的活性。BTK在B细胞受体（BCR）信号通路中发挥作用，靶向BTK治疗多种B细胞恶性肿瘤的临床试验已显示出疗效⁴。西达本胺是我国自主研发的首个亚型选择性HDACi，具有对肿瘤异常表观遗传功能的调控作用⁵，日前已被中国国家药品监督管理局批准用于MYC和BCL2表达阳性初治DLBCL患者的治疗。 

目前，HDACi西达本胺和BKTi联合应用的临床疗效仍未被探索和报道。本研究旨在探讨西达本胺和BTKi联合治疗R/R DLBCL的疗效和安全性³。

研究方法

本项单臂、II期研究（登记为ChiCTR2300073233）纳入挽救性化疗或嵌合抗原受体T细胞/NK细胞（CAR-T/CAR-NK）治疗失败的R/R DLBCL患者，西达本胺口服给药，剂量为20 mg，每周2次，BTKi每日给药。疗效结局包括总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），安全性结局包括不良事件发生率。

研究结果

研究在2023-2024年期间共纳入19例R/R DLBCL患者，中位年龄为60岁。根据DLBCL类别分为非生发中心B细胞样（non-GCB）DLBCL（n=14），生发中心B细胞样（GCB）DLBCL（n=4）和转化型DLBCL（n=1）；10例（52.63%）患者发生TP53缺失/突变。

共有14例（73.7%）患者既往接受过BTKi治疗，6例CAR-T/CAR-NK治疗失败。

在疗效方面，研究结果显示，最佳ORR为68.42%，13例患者在1-2个周期后获得客观疾病缓解，其中5例（26.32%）获得完全缓解（CR），8例（42.10%）获得部分缓解（PR）。中位随访9个月，中位PFS为6.5个月（95% CI 5.28-7.72），中位OS未达到。

在不良反应方面，最常见的血液学不良反应为≥3级中性粒细胞减少（26.32%，5/19）和≥3级血小板减少（21.05%，4/19）。2例（10.53%）出现肺炎，1例（5.26%）出现带状疱疹。

研究结论

西达本胺联合BTKi在R/R DLBCL患者中表现出较高的疗效和可管理的耐受性，尽管大多数患者接受BTKi治疗后出现复发和耐药，但联用西达本胺使患者恢复缓解，表明西达本胺可增强BTKi的疗效并克服获得性耐药。

专家点评

李萍教授：2024年，西达本胺正式获批用于MYC和BCL2表达阳性DLBCL的一线治疗，为更多DLBCL患者带来福音。既往一项前瞻性II期研究评估了西达本胺联合方案一线治疗DLBCL的疗效及安全性⁶，结果显示，49例患者的ORR为94%，CR率为86%，证实了西达本胺在DLBCL中的疗效。对于R/R DLBCL患者，西达本胺通过联合BTKi实现了较高的缓解，最佳ORR可达68.42%，这一结果为R/R DLBCL患者带来了新的希望。西达本胺可选择性抑制HDAC，不仅能抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡，还可通过表观遗传调控机制，具有诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤细胞的上皮间充质表型转化（EMT）等功能，进而在恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发等方面发挥潜在作用。西达本胺的成功研发与不断拓展适应症，以及在B细胞淋巴瘤领域探索不止，为更多不同类型DLBCL患者带来了全新的治疗选择，也迎来了新的希望。

梁爱斌教授：随着对疾病发病机制的深入探索及创新药物的研发应用，DLBCL治疗领域实现了较大的突破与进展。对于CAR-T治疗失败的R/R DLBCL患者，临床正在积极探索下一步治疗的机会与希望。既往研究提示含BTKi的挽救性方案显示出良好缓解⁷，但已有研究表明BKTi可能会产生耐药性，目前广泛的研究都致力于开发有效的联合疗法，以改善临床疗效⁴。既往多项研究显示西达本胺通过多条途径发挥抗DLBCL活性，联合其它方案具有协同增效的作用^6,8。本研究中，西达本胺联合BTKi表现出较高的疗效和可管理的耐受性；此外，CAR-T治疗失败的R/R DLBCL患者预后较差⁷，而本研究的入组人群也包括CAR-T治疗失败的患者，但在中位随访期间，患者中位OS并未达到，这提示西达本胺联合BTKi有望改善此类患者的生存。还值得注意的是，入组患者中，73.7%的患者既往接受过BTKi治疗，且大多数患者接受BTKi治疗后出现复发和耐药，而在联用西达本胺后仍获得较高的缓解，这进一步体现了西达本胺在DLBCL中具有较强的表观调控功能，能够克服获得性耐药。总体而言，这一联合治疗方案有着良好的应用前景，可为更多不同类型DLBCL患者带来全新曙光，有望打开DLBCL治疗新局面。

梁爱斌 教授

同济医院副院长

同济大学血液病研究所所长

同济大学血液肿瘤临床研究中心主任

博士生导师，教授  

中国抗癌协会肿瘤血液病专委会副主任委员

中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会副主任委员

中华医学会血液学分会全国委员

中国医师协会血液学分会全国常委

中国病理生理学会实验血液专业委员会副秘书长

上海市医学会血液学分会主任委员

上海市抗癌协会血液学分会副主任委员

上海市免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员

国家重大研发项目首席科学家

上海市医师协会血液学分会副会长

2022获第十三届“中国医师奖”；  2020年Saint-Antoine-EBMT青年领袖；第四届“国之名医，优秀风范”称号；上海市第四届“仁心医师”奖；2019年国家卫健委脑卒中防治工程模范院长；科学中国人2018年度人物；教育部“新世纪优秀人才”计划；2012年“全国卫生系统优秀工作者”；上海市优秀学科带头人、领军人才、“科技启明星”；“银蛇奖”二等奖及“曙光学者”等多项荣誉

主持国家级、省部级科研课题30余项，获5项科技成果奖，发表论文250余篇，其中SCI论文100余篇，参编论著4部及CART细胞治疗毒副反应共识制定

李萍 教授

主任医师、教授、博导

中华医学会血液学分会青年委员

中国抗癌协会理事会青年理事

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国免疫学会血液免疫分会专业委员会委员

中国研究型医院学会生物治疗学专委会委员

中国抗癌协会血液病转化委员会青年委员

中国康复医学会血液委员会青年委员

上海市抗癌协会淋巴瘤专业青委会副主任委员

上海市血液学会实验诊断学组委员

上海市免疫学会血液免疫专委会委员

擅长淋巴瘤、骨髓瘤和白血病等血液肿瘤的诊疗包括CART免疫治疗。主持国家自然科学基金2项，主参国家级项目及上海科委项目多项，发表论文30余篇

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