作为全球首个在表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变（Ex19del/L858R）III期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）中采用根治性同步/序贯放化疗（cCRT/sCRT）后进行 EGFR-TKI 巩固治疗的III期临床试验，LAURA研究携其压倒性的无进展生存期（PFS）结果在2024美国临床肿瘤学会（ASCO）年会全体大会专场重磅亮相，且全文已同步发表于《新英格兰医学杂志（NEJM）》，这也是奥希替尼系列临床试验第8次登顶《NEJM》。值此之际，医脉通特邀中国医学科学院肿瘤医院毕楠教授、日本神奈川癌症中心Terufumi Kato教授以及湖南省肿瘤医院邬麟教授（按照专家发言顺序排列，排名不分先后）进行中外云端对话，以LAURA研究为基点，共话EGFR突变III期不可切除NSCLC靶向治疗新愿景。

“奥”视苍穹，揽月归来：LAURA研究PFS取得压倒性获益，强效引领开创新纪元

在III期不可切除NSCLC的现行标准治疗模式下，以EGFR突变为代表性的驱动基因阳性人群仍存在巨大的未满足的治疗需求。LAURA研究的出现开启了EGFR突变III期不可切除NSCLC靶向治疗的崭新篇章。会议开始，毕楠教授对LAURA研究及其关键研究数据进行了简单介绍。

毕楠教授指出，LAURA研究是一项随机、全球多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入来自美国、欧洲、南美和亚洲地区超过15个国家、145+ 中心的216例在根治性放化疗后疾病未进展的EGFR突变III期不可切除NSCLC患者，2:1 随机分配至奥希替尼（80 mg QD）或安慰剂巩固治疗，直至出现疾病进展、死亡或因其他原因停止治疗，两组患者疾病进展后均可选择性接受奥希替尼作为后续治疗。主要终点为经BICR评估的PFS，次要终点包括总生存期（OS）、中枢神经系统（CNS）PFS、安全性（图1）^[1,2]。

图1. LAURA研究设计

LAURA研究达到主要终点，经BICR评估的PFS数据显示，奥希替尼巩固治疗根治性放化疗后无疾病进展的EGFR突变III期不可切除NSCLC中位PFS长达39.1个月，安慰剂组仅5.6个月（P＜0.001，HR=0.16），疾病进展或死亡风险降低84%（图2）。研究者评估的 PFS 也观察到相似获益（38.9 vs 7.3 个月，P＜0.001，HR=0.19）（图3）。亚组分析显示，奥希替尼巩固治疗在EGFR突变类型、疾病分期以及放化疗方式等关键亚组中，均显示出与总人群一致的PFS获益。此外，总生存期（OS）虽尚未成熟（成熟度20%），但已展现出获益趋势。

图2. LAURA研究经BICR评估的PFS分析

图3. LAURA研究经研究者评估的PFS分析

LAURA研究除取得令人惊艳的PFS数据外，在安全性方面也表现良好。奥希替尼组和安慰剂组最常见的不良事件（AE）均为放射性肺炎，发生率分别为48% vs 38%（图4）。其中奥希替尼组放射性肺炎大多为1-2级，整体安全性良好。

图4. LAURA研究的安全性数据

Terufumi Kato教授表示，本次ASCO大会公布的多项LAURA研究数据均令人印象深刻。LAURA研究的PFS数据非常振奋人心，Suresh S. Ramalingam 教授在芝加哥现场公布主要终点的结果时，全场响起了热烈的掌声。经BICR评估的PFS HR达到了惊人的0.16，奥希替尼巩固治疗2年PFS率高达65%，远超对照组的13%，相信LAURA研究的PFS获益最终有望转化为OS获益。其次，奥希替尼巩固治疗的脑转移发生率非常低，仅为8%，近似对照组（29%）的1/4（图5）。此外，奥希替尼组放射性肺炎的发生率较对照组仅提高10%，安全性优于预期。因此基于以上数据，LAURA研究后续结果值得期待。

图5. LAURA研究经BICR评估的新发病灶部位

邬麟教授表示，奥希替尼巩固治疗除取得压倒性的PFS获益外，在控制新发病灶方面也展现出巨大优势。奥希替尼组较安慰剂组新发病灶发生率明显降低（22% vs 68%），两组较为常见的新发病灶均位于为脑部和肺部，但奥希替尼组脑部新发病灶发生率仅为8%，远低于安慰剂组（vs 29%），提示奥希替尼巩固治疗或可有效预防新发脑转移。此外，截至本次分析，OS尚未成熟，尽管安慰剂组有81%的患者在进展后交叉至奥希替尼治疗，但奥希替尼组依然显示出OS获益趋势，OS获益可期。

毕楠教授对两位教授的观点表达认同，并表示，LAURA研究对照组5.6个月的中位PFS数据与既往我们中心发表的REFRACT研究^[3]中仅CRT治疗的数据相似，而奥希替尼巩固治疗的中位PFS可以达到39.1个月，PFS得到显著延长。OS也展现出获益趋势，但仍需要更长的时间进行验证。此外，放射性肺炎是大家较为关注的AE，但奥希替尼组较安慰剂组的放射性肺炎发生率并未明显增加。因此，奥希替尼巩固治疗可以成为EGFR突变III期不可切除NSCLC的新选择。

征途漫漫，探索不止：EGFR突变III期不可切除NSCLC靶向治疗探索前景广阔

随着LAURA研究结果的公布，EGFR突变III期不可切除NSCLC有望掀起靶向治疗探索热潮，重塑治疗新格局。在新的发展阶段，靶向治疗在EGFR突变III期不可切除NSCLC中的应用探索机遇与挑战并存。

Terufumi Kato教授表示，奥希替尼在日本已被批准用于IV期NSCLC的一线治疗和I-III期可切除NSCLC的辅助治疗，但对于III期不可切除NSCLC尤其是IIIB和IIIC期这类近似于IV期的患者，靶向治疗通常被延后应用，基于LAURA研究所展现出的获益优势，有必要对EGFR突变III期不可切除NSCLC患者尽早应用奥希替尼巩固治疗。此外，有些医生目前仍仅针对IV期患者进行基因检测，部分早中期患者的基因检测被忽略，因此为了使更多的III期患者能够获益于靶向治疗，有必要对III期不可切除NSCLC也进行EGFR突变检测。

邬麟教授表示，LAURA研究的成功意味着奥希替尼巩固治疗有望成为EGFR突变III期不可切除NSCLC的治疗新标准。但随着靶向治疗的入局，有些问题也随之而来仍待解决。如Terufumi Kato教授所说，III期不可切除NSCLC需要进行EGFR突变检测。因此，为了使III期不可切除NSCLC的EGFR突变检测真正落地，需要在国内外的共识指南中建立统一的、标准的EGFR检测方法。其次，对于EGFR突变III期不可切除NSCLC中EGFR-TKI与放疗（±化疗）联用的最佳治疗模式有必要进行更深入的探索。包括对于CRT后EGFR-TKI巩固治疗的最佳时长也有待进一步确定。此外，基于生物标志物明确哪些患者需要进行巩固治疗也十分重要。比如，微小残留病灶（MRD）或许可以为患者提供治疗指导，对于MRD阳性的患者应持续给予TKI巩固治疗；对于MRD阴性的患者，或可采用非连续性用药模式，使患者享受一段时间的“药物假期”，从而减轻治疗负担。

毕楠教授表示，此前ADAURA研究和ALINA研究在驱动基因阳性可切除的NSCLC中已获得了有力证据，多项大型III期试验在驱动基因阳性晚期NSCLC的探索中更是收获颇丰，而III期不可切除NSCLC的靶向治疗探索尚处于早期阶段。的确很多医生或患者会认为局晚期疾病类似于晚期疾病，而仅将靶向治疗作为一线治疗应用，这可能会对III期不可切除患者的生存状况产生不利影响。因此，LAURA研究为靶向治疗在EGFR突变III期不可切除NSCLC患者中的应用提供了高水平证据。LAURA研究已取得了PFS阳性结果，所以其OS的最终分析能否取得阳性结果值得关注。此外，当前的研究对于CRT后EGFR-TKI巩固治疗的时长多设置为给予巩固治疗直至疾病进展，因此关于巩固治疗的最佳时长也有待探索，但具体是几年亦或是可以基于生物标志物去解决这个问题均需要进行进一步的研究。

总结

最后，毕楠教授对本次中外对话进行了总结，LAURA研究证实在根治性放化疗后序贯奥希替尼巩固治疗EGFR突变III期不可切除NSCLC PFS显著获益，且整体安全性良好。LAURA研究的成功在EGFR突变III期不可切除NSCLC领域具有里程碑式的意义，将推动EGFR突变III期不可切除NSCLC开启靶向治疗新时代，希望随着靶向治疗的入局，在未来可以涌现出更多高质量的临床研究，助力 EGFR突变III期不可切除NSCLC患者实现更长生存。

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)