中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）根据有无中枢神经系统（CNS）外病变，分为原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）与继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）^[1]。PCNSL和SCNSL的复发率高、生存期短，前2年复发率为50-60%；PCNSL复发后的中位OS仅7个月左右，1年OS仅38%。而15-23%的PCNSL患者以及约40%的SCNSL患者为原发性难治^[2]。由于CNSL患者的临床表现和诊断具有特殊性，目前的治疗手段对其疗效不佳^[1]。Axi-cel是一种靶向CD19、基于CD28共刺激结构域的二代嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法，目前已经获FDA批准用于大B细胞淋巴瘤、原发性难治性/早期复发性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤的治疗^[2]。在今年5月31日~6月4日的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，大会以口头报告（Oral）的形式公布了Axi-cel在复发难治性原发性和继发性中枢神经系统淋巴瘤（R/R PCNSL和SCNSL）患者中的安全性与疗效结局（Oral #2006），为Axi-cel的临床应用提供了重要的循证医学证据^[2-3]。本期特邀广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科主任李文瑜教授就R/R CNSL患者人群分析结果发表真知灼见。

Axi-cel用于R/R PCNSL和SCNSL患者的治疗：前瞻性研究分析

01研究设计

本研究是一项前瞻性临床试验，纳入18例既往至少接受过一次针对CNS系统性治疗后复发的PCNSL和SCNSL患者，旨在探索Axi-cel在CNSL中的安全性和有效性(NCTO4608487)。患者入组后不使用桥接治疗，对于使用地塞米松的患者，允许使用稳定或较低剂量，并在接受Axi-cel输注后逐渐减少到每日2mg，但有1例患者例外。最后，有5例患者在筛选期到治疗期间持续使用类固醇。患者接受氟达拉滨（30mg/m²）+环磷酰胺（300mg/m²）进行淋巴细胞清除化疗，静脉输注Axi-cel剂量为2x10⁶细胞/kg。

研究主要终点是安全性，通过治疗限制性毒性(TLTs)发生率和3级以上不良事件发生率(AE)来衡量。次要终点包括客观缓解率(ORR)、完全缓解率(CR/uCR)、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。探索性分析包括血清和脑脊液(CSF)中的Axi-cel和细胞因子水平；通过CyTOF、流式细胞术和scRNA seg检测外周血(PB)和CSF中的免疫细胞亚群，以及PB和CSF中的ctDNA。

02入组人群

研究纳入了18例患者(13例PCNSL, 4例SCNSL, 1例同时累及全身和眼部) 。患者中位年龄62岁(33-81岁)，8/18患者为女性，其他基线特征见表1。

表1 患者基线特征

03安全性结果

研究显示，未观察到TLTs。16/18(89%)患者出现细胞因子释放综合征（CRS），未观察到3级CRS；8/18(44%)患者出现免疫效应细胞相关神经综合征（ICANS），5/18(28%)患者出现3级ICANS，未观察到4-5级ICANS（表2）。

表2 不良事件结果

04疗效结果

本研究中，达到最佳缓解的中位时间为3个月。中位随访时间为24个月，ORR为94%，CR/uCR为67%；中位DOR为13.4个月（图1）；中位PFS为14.3个月（95% CI，6.3-NR），中位OS为26.4个月(95% CI: 11.2-NR)（图2）。

图 1 整个队列的DOR

图 2 整个队列的PFS和OS

05探索性分析结果

此外，分析显示，Axi-cel药代动力学与先前ZUMA-1研究中未累及中枢神经系统的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者相似。持续缓解的患者和≥2级ICANS患者具有更高的CAR-T细胞扩增（图3）。此外，高级别的ICANS（≥2级）与血清和CSF中生物标志物的基线及峰值水平相关。血清炎性细胞因子IL-6和髓系单核细胞趋化蛋白1(MCP1) 的峰值水平与≥2级ICANS相关；出现≥2级ICANS患者的CSF的lL-15峰值水平也较高（图4），与LBCL的三线治疗相似。而基线炎症细胞因子(血清Granzyme B、血清淀粉样蛋白A、CSF中的C反应蛋白)和血清IL-1Ra与≥2级ICANS相关（图5）。持续缓解的患者表现为血清炎性细胞因子lFN-g、IL-2和Granzyme B水平升高。对持续CR患者的CSF中CAR-T细胞分析显示，基因CD226和BACH2的表达增加。

图 3 CAR-T 细胞扩增

图 4 血清和CSF中的生物标志物峰值水平与ICANS相关

图 5 血清和CSF中的基线生物标志物水平与ICANS相关

研究结论

在这项前瞻性分析中，Axi-cel在CNSL患者中安全性可控、疗效良好，中位PFS和DOR均超过1年，且不会增加ICANS或脑水肿的风险。提示Axi-cel可作为R/R CNSL的治疗方案，未来需要更多的研究继续探索其临床获益。

李教授点评

李文瑜教授：CAR-T作为一种新型抗肿瘤免疫疗法，已成为治疗包括淋巴瘤在内的复发难治性血液系统肿瘤的重要新方法，目前已在B细胞恶性肿瘤患者中显示出卓越的效果。Axi-cel作为一种自体抗CD19 CAR-T细胞疗法，在本研究中探索了R/R PCNSL和SCNSL患者的治疗结局。研究主要证实了Axi-cel治疗R/R PCNSL和SCNSL是安全的，不会增加高级别ICANS风险。此外，Axi-cel治疗R/R CNSL后的缓解是持久的，中位PFS和DOR均超过1年。期待未来有更多的研究能为CAR-T在R/R CNSL的临床应用提供更确凿的证据支持。

李文瑜 教授

医学博士，主任医师，硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员

广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员

广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员

广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员

广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员

广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

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