2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间5月31日至6月4日在美国芝加哥盛大召开，本次大会以口头报道的形式公布了DESTINY-Breast07（后简称为DB-07）研究剂量扩展中期分析结果¹，首次展示了德曲妥珠单抗（T-DXd）单药或联合帕妥珠单抗一线治疗人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）晚期乳腺癌的疗效与安全性，展现了其在HER2+晚期乳腺癌一线的治疗潜力。基于此，医脉通特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授点评DB-07研究数据，展望HER2+晚期乳腺癌未来治疗格局。

研究背景及研究设计

抗HER2治疗的出现改变了HER2+乳腺癌的治疗理念，尤其随着曲妥珠单抗等抗HER2治疗药物的不断普及，HER2+晚期乳腺癌患者的生存期也在不断提升。但绝大多数HER2+乳腺癌患者仍不可避免会出现耐药。目前，以曲帕双靶为基础的治疗成为了HER2+晚期乳腺癌一线标准治疗，但其中位无进展生存期（PFS）仅达18.7个月²，患者仍存在未被满足的临床需求。以德曲妥珠单抗为代表的新型ADC药物的出现更是为HER2+晚期乳腺癌带来了颠覆性的改变，其二线治疗中位PFS可达前所未有的28.8个月³，在本次ASCO中，其中位总生存期（OS）更是达到52.6个月⁴，上述结果进一步提升了对其在一线治疗应用的期望。

DB-07（NCT04538742）是一项Ⅰb/Ⅱ期多中心、开放标签、多队列研究¹，旨在探索德曲妥珠单抗单药或与其他抗肿瘤药物联合治疗的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。该研究分为剂量探索及剂量扩展两部分，2022年ASCO大会报道了德曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗（P）的剂量探索结果⁵，确定了该方案的RP2D（II期研究推荐剂量）。在剂量拓展阶段，入组患者需确诊为HER2+转移性乳腺癌且未在转移阶段接收过抗肿瘤治疗，允许（新）辅助治疗后的无病间期≥12个月患者入组。入组患者随机分配进入德曲妥珠单抗单药组（后简称为“单药组”）或德曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组（后简称为“联合组”），主要终点为安全性和耐受性；关键次要终点包括研究者根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）和PFS。

图1 DB-07研究设计

研究结果

截至2023年12月22日，共入组125例患者，其中75例患者接受了德曲妥珠单抗单药治疗，50例接受了德曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合治疗，其中单药组与联合组分别有64%及60%为初诊IV期患者，中位随访时间分别为23.9个月和25.3个月。

• 在疾病缓解方面，单药组和联合组的确认的ORR分别为76.0%和84.0%，大部分疾病缓解在治疗后12周评估即可出现，且中位DOR尚未达到。

• 单药组与联合组12个月的PFS率分别为80.8%和89.4%。在中位随访时间分别为23.9个月和25.3个月时，单药组与联合组分别仍有62.7%及56%的患者在继续接受治疗。

• 在安全性方面，单药组与联合组≥G3不良反应发生率分别为52%和62%，最常见的不良事件（AE）为消化道反应及中性粒细胞减少；两组药物相关间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎发生率均较低（单药组9.3%，联合组为14%），且均为低级别（≤2级）。

图2 单药组和联合组经研究者评估的确认的ORR

图3 单药组和联合组12个月的PFS率

图4 DB-07研究的安全性数据

专家点评

在本次ASCO大会上，DB-03研究OS数据的公布进一步巩固了德曲妥珠单抗在HER2+晚期乳腺癌二线治疗的标准地位，其更新的中位PFS可达29个月，中位OS可达52.6个月⁴。此外，DB-01、02、03研究的汇总分析显示，德曲妥珠单抗可使部分患者实现肿瘤完全缓解，同时这部分患者可获得长期生存，并且长期用药安全性良好⁶。基于这些结果，我们对德曲妥珠单抗进一步前移至HER2+晚期乳腺癌一线治疗充满期待。

本次DB-07研究首次公布了德曲妥珠单抗联合或不联合帕妥珠单抗在HER2+晚期乳腺癌一线治疗中的疗效与安全性。我们惊喜地发现，无论是德曲妥珠单抗单药还是其联合帕妥珠单抗，均显示出优异的抗肿瘤活性，两组ORR均达到80%左右，且无论是初诊还是复发晚期患者、无论HR状态如何，均显示一致性的抗肿瘤效力。在生存结局上，尽管两组进展事件均较少，导致大部分患者在分析时为删失状态，但我们仍能发现两组12个月PFS率均超过80%，且在中位随访23.9个月和25.3个月时，单药组与联合组分别仍有62.7%及56%患者在继续接受治疗。相较之下，目前一线标准曲帕双靶治疗的中位PFS为18.7个月，这也让我们对DB-07研究更长期的随访数据充满期待。在安全性方面，无论是单药组还是联合组，均未发现新的安全性信号，最常见的不良反应仍为消化道反应，至于临床上重点关注的ILD发生率，可以看到在经过严格的管理后，两组ILD发生率仅为9.3%和14%，且均为1-2级，未见4-5级ILD的发生，与DB-03研究的安全性结果一致。

目前Ⅲ期临床研究DB-09研究已完成入组，该研究旨在评估德曲妥珠单抗联合或不联合帕妥珠单抗对比THP方案一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性。DB-09研究是目前首个正面挑战当前一线标准THP治疗方案的注册研究，本中心也入组了一定数量的患者，期待其研究结果尽快出炉，重新定义HER2+晚期乳腺癌一线治疗的新标准，进一步延长HER2+晚期乳腺癌患者生存。

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