急性髓系白血病（AML）是一种恶性克隆性疾病，其特征在于骨髓原始细胞增殖伴分化阻滞，导致异常造血，引起危及生命的血细胞减少和输血依赖^[1]。AML的发病率随年龄增加而升高，诊断时的中位年龄为68岁，随访５年总生存率不足30％^[2]。常规治疗以细胞毒药物化疗为主，尤以阿糖胞苷联合蒽环类药物应用最为广泛，但其总体疗效仍有不足，且存在骨髓抑制等不良反应。

与传统细胞毒药物相比，分子靶向药物的安全性和耐受性已获肯定，其联合去甲基化药物、多种靶向药物的联合用药已被证实可改善患者预后，为AML患者尤其是药物耐受性差的老年患者开辟了新的治疗途径。近期，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了由苏州大学附属第一医院吴德沛教授、韩悦教授团队开展的一项全反式维甲酸（ATRA）联合维奈克拉和阿扎胞苷治疗成人新诊断AML的前瞻性研究结果^[3]，为AML的治疗注入了新的活力。基于此，医脉通特邀苏州大学附属第一医院吴德沛教授、韩悦教授解读这项研究的主要成果及临床意义。 

研究背景

靶向肿瘤细胞凋亡通路的Bcl-2选择性抑制剂的问世突破性改变了AML患者的治疗局面。维奈克拉联合阿扎胞苷具有协同抗白血病作用，已被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗因合并疾病不适合接受强诱导化疗或年龄≥75岁的新诊断的成人AML患者^[4]。在III期临床研究中^[5]，维奈克拉联合阿扎胞苷组66.4%的AML患者达到复合完全缓解（完全缓解[CR]+伴血液学不完全恢复的CR[CRi]），43.4%的患者在第2周期治疗开始前达到复合CR，中位总生存期（OS）为14.7个月，但仍有较高比例的患者存在红细胞或血小板输注依赖，在疗效和血液学安全性方面存在改进空间。

ATRA是一种重要的细胞诱导分化剂，已在急性早幼粒细胞白血病（APL）的治疗中得到广泛应用，近年来，多项研究探索了ATRA与其他药物联合治疗非APL型AML的有效性。一项体外研究证实^[6]，ATRA可通过抑制细胞增殖、促进细胞凋亡和诱导分化来增强维奈克拉对AML细胞的抗白血病作用。同时，ATRA可以通过抑制Bcl-2和Mcl-1的表达来逆转AML细胞对维奈克拉的耐药性。

本研究旨在评估ATRA、维奈克拉联合阿扎胞苷方案治疗成人新诊断AML患者的有效性和安全性，以期为AML患者的治疗提供更有效安全的方法^[3]。

研究方法

本项前瞻性、单臂临床研究（NCT05654194）纳入≥18岁的新诊断AML患者（除APL外），予以ATRA、维奈克拉联合阿扎胞苷方案进行诱导治疗（图1）。主要终点为诱导治疗1个周期后的复合CR率，包括CR和CRi率^[3]。

图1 具体治疗方案

研究结果

研究在2022-2023年期间共纳入35例新诊断AML患者，中位年龄为57（范围23～71）岁。根据诊断时的遗传学风险分类为低危、中危、高危^[3]。

截至2024年1月，复合CR率达74%。33例患者进入第2周期治疗，诱导治疗2个周期后累积复合CR率达91%。

第1周期和第2周期分别有17%和73%的患者脱离血小板输注依赖。第1周期和第2周期分别有20%和73%的患者脱离红细胞输注依赖（图2）。

图2 治疗后脱离血小板、红细胞输注依赖的患者比例

中位无事件生存期（EFS）为390天，中位OS为573天（图3）。

图3 患者的生存结果

研究结论

研究显示，在低-中危和高危AML患者中，ATRA、维奈克拉联合阿扎胞苷方案可以实现相等的获益。总体而言，ATRA、维奈克拉联合阿扎胞苷方案实现了较高的复合CR率，减少了AML患者的输血治疗，具有良好的耐受性，降低了血液学毒性^[3]。

专家点评

韩悦教授：在靶向治疗时代，临床尝试将ATRA加入到维奈克拉和阿扎胞苷的联合治疗方案中，所得的结果颇具鼓舞。该方案治疗AML可获得较高的缓解率，超过70%的患者在一个诱导治疗周期后达到CR/CRi，经过两个周期的治疗，这一比例更是接近90%，这无疑为众多AML患者，特别是高危患者，带来了治愈的希望。更值得一提的是，相当一部分患者在治疗后能够脱离血小板输血依赖，这标志着该方案不仅在恢复正常造血功能方面有效，而且其血液学毒性相对降低，在保证疗效的同时，为患者提供了更为安全的治疗选择。

吴德沛教授：ATRA加入维奈克拉和阿扎胞苷的联合方案，增强了患者疗效，且缩短了每个治疗周期中维奈克拉的应用时长，同时ATRA可能通过其促分化机制改善了血小板恢复，减轻其血液学毒性，这充分展示了ATRA作为组合疗法成分的价值，有利于更多AML患者获得疾病缓解和更长的生存时间。总体而言，这一联合治疗方案有着良好的应用前景，未来有必要扩大样本进行前瞻性随机对照临床研究以进一步验证该方案在AML患者群体中的长期疗效和安全性，以及探索其在不同亚组人群中的应用潜力。

吴德沛 教授

主任医师、教授、博士生导师

苏州大学附属第一医院血液科主任

国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任

江苏省血液研究所副所长

苏州大学造血干细胞移植研究所所长

第十三、十四届全国政协委员

中华医学会血液学分会主任委员

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员

《中华血液学杂志》总编辑

韩悦 教授

苏州大学附属第一医院血液科副主任、教授、博士生导师

中华医学会血液学分会血栓与止血学组副组长

中华医学会血液学分会委员

中国中西医结合血液专委会副主任委员

江苏省血液免疫学会主任委员

江苏省医学会血液学分会血栓止血学组组长

中国老年医学会血液学分会常务委员

中国抗癌协会血液分会常务委员

江苏省“医学重点人才”、“六大高峰人才”、“333高层次人才”

主持教育部科技进步一等奖、江苏省科技进步一等奖

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