前言

六月伊始，生机勃发，一年一度的肿瘤领域盛会——2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会如约而至。其中，LAURA研究作为全球首个在表皮生长因子受体（EGFR）突变III期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗探索中达到主要终点的重磅III期随机临床试验，以LBA入选ASCO，在全体大会专场以口头报告形式首次公布主要研究结果，引领III期不可切除NSCLC靶向治疗热潮。值此之际，医脉通特邀LAURA研究全球的ICI（international coordinating investigator）和中国的Leading PI、上海交通大学附属胸科医院陆舜教授为我们分享LAURA研究的关键数据，畅谈LAURA研究为EGFR突变III期不可切除NSCLC领域带来的影响。

陆舜教授

• 主任医师，博士生导师，二级教授

• 国家卫生健康突出贡献中青年专家

• 上海市领军人才，上海市优秀学术带头人

• 国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴

• 上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长

• 中国抗癌协会肺癌专业委员会前任主任委员

• DIA中国区顾问委员会主席

• 上海市医学会肿瘤学会前任主任委员

• 中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专业委员会主任委员

• 上海市医师协会肿瘤科分会会长

• ASCO 亚洲委员会委员

• JSMO 国际委员会委员

• 国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，Lung Cancer 副主编，The Oncologist杂志编委

• 上海市抗癌协会常务理事

• 中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员

• 作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目，肺癌专项和面上项目

• 中国抗癌协会科技奖一等奖

• 上海市医学科技奖一等奖

• 华夏医学科技奖二等奖

• 上海市科技进步一等奖

• 上海交通大学校长奖

• 2018年获得仁心医者·上海市杰出专科医师提名奖

• 2021获“药明康德生命化学研究奖”

黎明之前，EGFR突变III期

不可切除NSCLC遇困境

III期NSCLC约占肺癌总数的三分之一，患者数量庞大，然而III期NSCLC是一组高度异质性疾病，临床通常根据患者能否接受根治性手术治疗，分为可切除、潜在可切除和不可切除三类，治疗方式复杂多样^[1]。陆舜教授强调，III期NSCLC患者均需通过多学科（MDT）讨论，共同参与和制定临床诊疗方案。MDT诊疗能够充分考虑患者的个体差异、肿瘤的异质性，保障肺癌患者最佳诊疗方案的实施，从而有效提高肺癌患者的生存和生活质量。尤其对于III期不可切除NSCLC，MDT诊疗更是制定临床决策的关键^[1]。

陆舜教授指出，III期不可切除NSCLC的现行治疗标准是同步放化疗，自2017年开始，PACIFIC研究开创了III期不可切除NSCLC新的治疗模式，即在同步放化疗基础上使用度伐利尤单抗巩固治疗，生存得到极大地改善^[2]。基于这一结果，“PACIFIC模式”建立了III期不可切除NSCLC治疗的新标准。然而，在这部分患者中基于分子检测观察到，驱动基因阳性患者尤其是EGFR突变患者，接受免疫巩固治疗的疗效欠佳^[3]，随后在真实世界研究中也证实了这一结果^[4]。此外，EGFR突变NSCLC患者相较于野生型患者更易发生脑转移，而现有治疗手段对控制脑转移效果不佳^[4]。因此，驱动基因阳性患者特别是EGFR突变的III期不可切除NSCLC患者仍然存在巨大的未被满足的治疗需求。基于此，LAURA研究应运而生，探索了根治性放化疗后靶向巩固治疗能否改善EGFR突变III期不可切除NSCLC患者的预后。

曙光乍现，LAURA研究建立

靶向巩固治疗新标准

LAURA研究是全球首个在EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）III期不可切除NSCLC中采用根治性同步/序贯放化疗后EGFR-TKI巩固治疗的国际多中心、随机对照、双盲、III期临床试验，共纳入216例接受根治性放化疗后未出现疾病进展的EGFR敏感突变III期不可切除NSCLC患者，以2:1的比例随机分配至奥希替尼组或安慰剂组，巩固治疗直至疾病进展、死亡或因其他原因停止治疗，两组患者疾病进展后均可选择性接受奥希替尼作为后续治疗。研究主要终点是BICR评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、中枢神经系统（CNS）PFS、安全性等^[5]。

图1. LAURA研究设计

陆舜教授介绍，经过大家三年多的努力，今年ASCO大会公布了LAURA研究首次分析的结果，该研究已达到PFS主要终点，奥希替尼组和安慰剂组经BICR评估的中位PFS分别为39.1个月 vs 5.6个月（P < 0.001），HR为0.16，PFS曲线从治疗初始就开始分离，提示三代EGFR-TKI奥希替尼能够显著改善EGFR突变III期不可切除NSCLC患者根治性放化疗后的PFS，疾病进展或死亡风险显著降低84%，充分证实了奥希替尼巩固治疗在EGFR突变III期不可切除人群中的优异疗效。研究者评估的PFS也观察到相似的获益（HR=0.19；P < 0.001）。此外，在EGFR突变类型、疾病分期、放化疗方式以及放化疗疗效等关键亚组中，奥希替尼组均显示出与总人群一致的PFS获益^[5]。

图2. BICR评估的PFS

图3. 研究者评估的PFS

在肿瘤应答方面，相较于安慰剂组，奥希替尼组的客观缓解率（ORR）获得明显提升（57% vs 33%），中位缓解持续时间（DoR）也获得大幅改善（36.9个月 vs 6.5个月）^[5]。

图4. BICR评估的肿瘤缓解

在出现新发病灶的患者中，奥希替尼组相较于安慰剂组的新发病灶发生率明显降低（22% vs 68%），两组最常见的新发病灶部位均为脑部和肺部，但奥希替尼组可明显减少新发CNS病灶的产生（8% vs 29%），提示奥希替尼巩固治疗或可有效预防新发CNS转移^[5]。

图5. BICR评估的新发病灶部位

截至本次分析，OS数据尚未成熟（成熟度20%），尽管安慰剂组有81%的患者在进展后交叉至奥希替尼治疗，奥希替尼组依然显示出OS获益趋势（HR=0.81），疾病死亡风险降低19%，奥希替尼对OS的影响随着随访时间的延长未来将会进一步解答。在安全性方面，奥希替尼具有可控的安全性，常见不良事件为腹泻和皮疹，未观察到预期外的不良事件发生^[5]。

图6. OS期中分析

图7. 安全性

LAURA研究以其压倒性的PFS获益登顶ASCO，并同步发表于《新英格兰医学杂志》。该结果或将会重塑EGFR突变III期不可切除NSCLC患者放化疗后的治疗格局，标志着III期不可切除NSCLC靶向治疗模式的成功，填补了EGFR突变III期不可切除NSCLC治疗的空白。陆舜教授特别强调，LAURA研究问世以后，这种治疗方案将很快会被全球监管部门获批，改变现有的标准治疗，即对于EGFR突变III期不可切除NSCLC患者，在根治性放化疗后使用奥希替尼巩固治疗将会成为一种新的标准治疗。LAURA研究的成功，意味着奥希替尼即将实现从早期到局部晚期再到晚期的靶向治疗全覆盖，成为EGFR突变NSCLC各分期患者治疗的基石，全方位助力EGFR突变NSCLC大幅提升临床获益。

图8. LAURA研究同步发表于《新英格兰医学杂志》

继往开来，III期不可切除NSCLC

靶向治疗谋新篇

LAURA研究以压倒性的PFS获益响彻全球，或将开启III期不可切除NSCLC靶向巩固治疗时代。在靶向巩固治疗取得巨大临床获益的同时，也将会面临一系列的问题和挑战。对于LAURA模式的进一步优化与探索，陆舜教授指出，鉴于奥希替尼在晚期EGFR突变NSCLC患者中ORR高达80%^[6]，肿瘤能够实现快速缩小，因此，是否可以先使用奥希替尼诱导治疗，肿瘤缩小后再进行根治性放化疗以及奥希替尼巩固治疗，以期更精准地解决更多临床实践问题，未来还需要更多研究证明。此外，靶向巩固治疗的最佳时长也有待进一步确定，LAURA的研究设计是奥希替尼巩固治疗直至疾病进展或不可耐受，与既往ADAURA研究中奥希替尼辅助治疗3年有所不同，长期治疗是否会产生长期毒性，还需要更长时间的观察。

对于LAURA研究未来进一步的随访和结果披露，陆舜教授提到，目前LAURA研究已观察到初步的OS获益趋势，但最终是否能延长OS，还需要更长时间的探索加以证实。另外，本次公布的结果已在亚组分析中观察到奥希替尼巩固治疗对CNS转移患者的PFS获益，在今年ESMO大会上将继续报道LAURA研究的第二个研究结果，即奥希替尼巩固治疗对于CNS转移的临床结果，敬请期待！

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