BTK抑制剂（BTKi）已成为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的标准治疗方式，使CLL/SLL患者生存率得以明显提高。但患者无法获得深度缓解，疾病处于长期稳定控制的状态，且有部分患者因一代BTKi的安全性问题停药，或随着时间的推移出现疾病进展，严重影响其生存时间及生活质量。因此，CLL/SLL患者亟待寻找新的治药物和方案，以期尽可能地获得深度缓解，即微小残留病灶（MRD）阴性。本期分享一例奥布替尼一线治疗SLL患者的诊治过程，并特邀江苏省人民医院李建勇教授和朱华渊教授做出精彩点评。

01 一般情况

患者女，38岁。

主因“发现淋巴细胞增多5年”入院。

现病史：患者2019年体检血常规示LYM% 47.7%，之后定期随访，2021-02行PET/CT提示全身多发小淋巴结，未见明显代谢摄取增高。2021-03血常规示WBC 22.29×10⁹/L，行左腹股沟及右颈部淋巴结活检病理提示SLL，后间断复查LYM%呈逐渐增高趋势。2022-07-21查腹部超声：脾脏厚约41mm，长径约156mm，回声欠均。2022-08-24查血常规：WBC 120×10⁹/L，LYM 114×10⁹/L，Hb 97g/L，PLT 122×10⁹/L。患者出现腹胀、低热等症状，为进一步治疗入院。

既往史及家族史：无特殊。

02 辅助检查

淋巴结活检

左腹股沟淋巴结及右颈部淋巴结活检病理：非霍奇金淋巴瘤，小B细胞性。

免疫组化：CD20+，CD79a+，Pax-5+，CD3 T+，CD5 灶+，CD21 FDC网破坏，CD23 弱+/-，CD10-，Bcl-2+，Bcl-6-，IgD 灶+，C-myc-，P53 15%弱+，GATA-3-，Cyclin D1-，TdT-，CD99 弱+，Ki-67 5%-10%+，MUM-1点灶+，CD30-，CD43 弱+，CD34 血管+，EBER-。

B细胞克隆性基因重排检测发现单克隆峰。

骨髓检查

骨髓流式细胞学：异常成熟B淋巴细胞群，约占有核细胞的62.83%，表达CD19、CD23、CD200、Lambda，弱表达CD5、CD20、CD25、CD43，不表达CD3、CD4、CD8、FMC7、CD38、CD81、CD148、CD103、CD11c、sIgM、sIgD、CD79b、CD56、Kappa，细胞体积不大，符合CLL表型。

骨髓IGHV 4-39，突变率12.10%。

骨髓NGS未见明确不良预后。

FISH：13q缺失阳性，17p-、ATM、+12检测阴性。

染色体核型正常。

03 疾病诊断

SLL

04 治疗历程

2022-09起予以奥布替尼（3个月）+奥妥珠单抗（2个月，末次治疗为2022-10-07），2023-01因新冠病毒感染停药。

2023-04-19复查骨髓细胞学：粒系、红系增生明显活跃，血小板散在可见，LYM比例正常（20.8%），形态大致正常；2023-04-20骨髓病理：未见LYM%明显增高；免疫组化：CD3 散在+，CD5 散在+，CD20-，PAX5-，CD23-，LEF1-；2023-04-24骨髓流式细胞学：CLL-MRD阴性。

2023-04-24 骨髓流式细胞学

2023-05起予以奥布替尼单药维持，约1年后于2024-04-23复查外周血流式细胞学：CLL-MRD阴性。期间间断复查血常规均示三系正常。

2024-04-23 外周血流式细胞学

监测血常规变化情况

朱华渊教授点评

朱华渊教授：CLL/SLL在年轻患者中较为罕见，因此对于这一特定人群的治疗需求可能与老年患者有所不同。年轻患者通常具有更好的总体健康状况和更长的预期寿命，这可能影响治疗选择和治疗目标。年轻患者可能更倾向接受积极的治疗，以期达到长期缓解或治愈。BTKi已成为CLL/SLL的标准治疗，但需长期接受BTKi治疗，且一代BTKi存在缓解深度不足以及脱靶效应导致的安全性差、靶点抑制不稳定不完全等临床未解决的问题。因而年轻患者对于安全性更好、缓解更深的方案需求更加迫切。

新型BTKi奥布替尼，其分子结构进一步优化，提高了激酶选择性，对BTK以外的靶点作用低，临床研究中未发生≥3级心房颤动，因脱靶效应导致的≥3级出血和腹泻等不良反应发生率低，耐受性好，因不良反应导致停药的患者比例仅为4.7%~7.5%¹。一项旨在评估奥布替尼单药治疗复发或难治CLL/SLL（R/R CLL/SLL）疗效和安全性的Ⅱ期临床研究²，纳入80例患者，中位随访32.3个月时，总缓解率（ORR）达92.5%，完全缓解（CR）/伴骨髓恢复不完全的完全缓解（CRi）率为26.3%。相较于其他BTKi，奥布替尼治疗R/R CLL/SLL时，可获得高缓解率，疗效更佳，可作为更好的BTKi用药选择。安全性方面，大多数不良反应为轻度至中度，未观察到发生房颤或继发恶性肿瘤的病例，未观察到≥3级高血压的病例。

该例患者为年轻没有高危因素的SLL患者，一线接受奥布替尼联合奥妥珠单抗2月余，后单药维持，用药后7个月获得了MRD阴性，后续继续奥布替尼单药维持1年，仍能保持MRD阴性，深度缓解持续，且治疗期间耐受性可，未见明显血液学毒性，未发生严重不良反应。该病例提示对于没有高危因素的SLL患者，早期奥布替尼联合短疗程的奥妥珠单抗可更早获得深度缓解，随后单奥布替尼单药维持仍能保持缓解深度，可见“双奥方案”是一种安全有效的治疗选择，有望为该部分患者带来潜在治愈可能。

李建勇教授点评

李建勇教授：新型靶向药物的研发和上市改变了CLL/SLL的治疗模式，多项临床研究表明，BTKi可明显改善CLL/SLL患者的生存率，特别是对于年轻的患者，一线治疗应尽可能地追求深度缓解，治疗结束时达到MRD阴性的患者生存期更长。

新一代BTKi奥布替尼的出现，为该部分患者带来新的治疗选择。临床试验显示，在CLL患者中，传统BTKi联合抗CD20单抗并未增强抗肿瘤作用³，而奥布替尼治疗后CR率高，且在基础实验中证实，其与抗CD20单抗联用，不抑制其抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用，并且有协同抗肿瘤的作用。基于此，研究者开展了cwCLL-001研究⁴以评估奥布替尼、氟达拉滨、环磷酰胺和奥妥珠单抗（OFCG）一线治疗CLL的疗效，共入组25例患者。结果显示，19例患者完成了3个周期的OFCG治疗，75%的患者达到外周血MRD阴性，57.9%的患者达到骨髓MRD阴性，ORR和CR率分别为100%和38.9%。16例患者完成了6个周期治疗，其中14例可评估的患者在第4-6周期内均获得了更深层次的缓解，外周血MRD阴性率和骨髓MRD阴性率分别为100%和85.7%，ORR和CR率分别为100%和57.1%。

该患者一线奥布替尼治疗复查骨髓流式细胞学MRD阴性，获得深度缓解，约1年后查外周血MRD仍为阴性，这不仅表明奥布替尼单药可获得MRD持续阴性，也提示我们MRD阴性是否可作为停药的标志，未来是否有望依据持续MRD阴性指导患者停药，为未来的临床实践提供了新的思考，也提示对于年轻患者，可能仅与抗CD20单抗联合使用也能获得深度缓解。

期待未来奥布替尼可在真实世界更多应用，为更多的CLL/SLL患者带来更深的缓解、更佳的生存获益及更高的生活质量。

朱华渊 教授

主任医师，副教授，硕士生导师

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第二届青年委员会副主任委员

中国青年慢淋工作组组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会整合康复委员会常委

国家淋巴瘤质控专家委员会青年委员会委员

江苏省医师协会血液分会委员

江苏省医师协会第一届淋巴瘤专业委员会委员

江苏省医学会血液分会青年委员会副主任委员

江苏省医学会血液分会淋巴瘤学组成员

江苏省老年医学会淋巴瘤专业委员会委员

江苏省研究型医院学会淋巴瘤专业委员会秘书长

江苏省第16批“六大高峰人才”

南京市医学会血液学分会委员

新加坡国立大学杨璐琳医学院暨新加坡癌症科学研究所访问学者

美国克利夫兰医学中心博士后

主持国家自然科学基金两项

李建勇 教授

江苏省人民医院淋巴瘤中心主任

A类特聘教授/二级教授、博士生导师、博士后合作导师

研究方向：淋巴瘤基础研究及临床转化

中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员

国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会副主任委员

中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长

CSCO淋巴瘤专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长

江苏省医师协会血液科医师分会会长

江苏省医学会血液学分会第七届主任委员

江苏省老年医学学会血液学分会第一届主任委员

中国血液病专科联盟副理事长

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会副主任委员

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)