在一起成就治愈 | 任秀宝教授解读：无惧突变，罕见ALK融合突变NSCLC治疗新格局_ALK阳性NSCLC 阿来替尼

在一起成就治愈 | 任秀宝教授解读：无惧突变，罕见ALK融合突变NSCLC治疗新格局

2024-05-31

关键词： ALK阳性NSCLC 阿来替尼

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任秀宝

3篇内容

肺癌的治疗不仅是科学和技术的战场，在科学探索和临床实践中寻找最优解决方案，也是人性和关怀的体现，为每一个患者提供适合的治疗和支持。在精准医学的时代浪潮中，随着对驱动基因研究的不断深入，靶向治疗的进步为许多患者带来了新的希望。间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合作为非小细胞肺癌（NSCLC）重要的驱动基因，此部分患者可以从ALK抑制剂治疗中获益。

目前，针对ALK基因突变的已上市靶向药物，已经从一代发展到二代、三代，使得患者的生存和生活质量得到了显著的改善。因此，制定最合理的治疗方案十分关键。尤其是针对携带罕见ALK突变或是面临脑转移挑战的NSCLC患者，其治疗路径无疑显得更为错综复杂，相较于常见的ALK融合突变病例，这一群体构成了肺癌治疗领域内一个亟待破译的核心难题与焦点话题。

基于此，小编特邀天津医科大学肿瘤医院主任医师任秀宝教授对罕见ALK融合突变NSCLC的治疗策略展开探讨，以期为ALK阳性NSCLC的治疗思路带来启示。

罕见ALK融合突变NSCLC治疗现状

不断探索新的ALK突变形式，研究其与药物敏感性的相关性，具有重要的临床意义。罕见ALK突变大致可分为两类：一类是常见融合EML4-ALK的变体，另一类则是罕见的ALK融合突变。

ALK 融合是由 ALK 基因和其他基因发生重排所导致。目前已经报道超过 90 种 ALK 融合伴侣，包括 EML4，STRN，KIF5B，HIP1，TPM-3/-4，DCTN1，GCC2，TFG 等。最常见重排类型是染色体间易位，涉及异源性染色体的染色体物质交换，如 TFG-ALK，KIF5B-ALK 等。染色体内交换也常见，特别是臂内倒位（不包括着丝点），例如 EML4-ALK。其他染色体内重排还包括缺失和复制，如 STRN-ALK 和 C2orf44-ALK。

随着新的ALK融合类型不断被定位，罕见融合的复杂多样性也给患者的治疗带来了一定的挑战。

罕见ALK融合突变NSCLC治疗的持续探索

随着针对ALK罕见融合研究的深入，学者们发现不同ALK抑制剂治疗同一种ALK+罕见融合类型可能存在疗效差异。在常见融合EML4-ALK变体的疗效方面，既往研究数据显示，一代ALK-TKI药物克唑替尼，及二代ALK-TKI药物布格替尼、塞瑞替尼的疗效可能会受到EML4变体类型的影响，治疗V3变体患者的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）等数据一般较V1变体患者低，例如克唑替尼治疗EML4-ALK V1变体和V3变体的中位PFS分别为11.0个月和4.2个月（P<0.05）。阿来替尼则在不同的EML4-ALK变体中展现了较为一致的疗效，BFAST研究结果显示^[1]，针对EML4-V1或V3变体的ALK融合患者，阿来替尼均展示了具有一致性的良好应答率，患者的ORR均在90%左右，12个月PFS率分别高达87.3%和80.9%。

一项研究对CROWN^[2]研究中患者使用循环肿瘤DNA（ctDNA）和肿瘤组织的分子分析来研究EML4-ALK变异亚型、是否伴随TP53突变或者其他潜在耐药突变对处治的ALK阳性NSCLC患者的疗效影响。

该研究共收集了CROWN试验134例洛拉替尼和129例克唑替尼组的血液样本。根据ctDNA判定，对于EML4-ALK融合V1、V2等变异体，洛拉替尼组对比克唑替尼组的客观缓解率（ORR）更高（V1：80.0% vs. 50.0；V2：85.7% vs. 50.0%；其他:86.7% vs. 66.7%）。对于其他ALK融合（例如 KIF5B、TFG）也是洛拉替尼组的ORR更高。但是EML4-ALK V3，两组之间ORR基本相同。洛拉替尼组的中位缓解时间（DOR）和PFS均未达到。

在其他的罕见突变，如HIP1-ALK融合、STRN-ALK融合、LINC00478/LINC01549和ALK外显子20的基因间区域融合的治疗中，阿来替尼也均取得了不错的疗效。同在上文提及的BFAST研究中，阿来替尼在ALK融合伴侣基因非EML4（non-EML4-ALK）患者中的ORR达79%。发表在2021年Lung Cancer中的一个病例显示^[3]，HIP1-ALK融合可能导致克唑替尼治疗原发耐药，而阿来替尼治疗对克唑替尼原发耐药的HIP1-ALK患者产生持续缓解，中位PFS超过9个月。发表在2020年JTO Clin Res Rep中的一个病例显示^[4]，STRN-ALK（融合断点S3、A20）融合患者接受阿来替尼治疗连续6个月持续应答，同时无≥2级不良事件发生。发表在2020年JTO Clin Res Rep中的另一个病例显示^[5]，对于发生LINC00478/LINC01549和ALK外显子20的基因间区域融合的患者，阿来替尼同样可以带来临床获益。截止数据提交时，患者接受阿来替尼治疗后的中位PFS已超过6个月。

阿来替尼治疗ALK+罕见融合病例分享

目前国内发现了一例极其罕见的lncRNA 参与 ALK 融合变异的病例。 LOC399815 是一种长链非编码 RNA（lncRNA），位于染色体 10q26.13。LOC399815 的 1～5 外显子和 ALK 的 20～29 外显子融合，ALK 激酶域保留，因而导致类似于经典 EML4-ALK 融合结构。患者接受二代 ALK 抑制剂阿来替尼 600 mg Bid 治疗。6 月 24 日胸部 CT 显示原发肿瘤缩小至 2.1 cm×1.3 cm×1.7 cm。

任秀宝教授表示， ALK 抑制剂已升级迭代至三代，其中第一代 ALK 抑制剂克唑替尼作为治疗ALK 阳性 NSCLC 的先驱，获益较化疗显著提升（mPFS：10.9个月 vs. 7.0个月，HR 0.45）^[6]，为患者带来新的希望。随着科技的进步和研发的进展，阿来替尼、布格替尼等二代ALK抑制剂及三代ALK抑制剂洛拉替尼应运而生。阿来替尼作为二代 ALK 抑制剂中的翘楚之一，在罕见ALK突变NSCLC中，以其优越的疗效与安全性优势使患者在一线治疗中即获得较长的PFS，为携带罕见融合靶点的患者群体提供了可参考的治疗思路，使更多患者在绝望中看到了希望。

除此之外，在ALK阳性晚期NSCLC治疗顺序的选择上，阿来替尼作为一线治疗的优选被各大指南推荐。这不仅是基于科学研究的成果，更是真实世界中无数患者生命得以改善的见证。

小结

任秀宝教授谈及临床用药体会表示，少见ALK融合亚型对ALK抑制剂敏感性不一，需要根据既往文献报道综合分析；双重 ALK 融合罕见，治疗反应受到 2 个融合亚型共同影响。

随着肿瘤精准治疗概念的不断发展及检测、治疗技术的革新，肺癌已不再是过去观念中的一种疾病，而成为了由EGFR+、ALK+、ROS1+等的细分NSCLC亚型组成的病种。ALK作为肺癌中的钻石突变，临床治疗中对于ALK+罕见融合复杂多样性的关注度也在不断提升。

每一代ALK-TKI都有其独特的优势，幸运的是，以二代ALK抑制剂为首的靶向治疗在ALK+罕见融合NSCLC的治疗中展现出一定的潜力。有研究及病例报告显示，无论是针对V1或V3变体的EML4-ALK融合患者，还是更为罕见的STRN-ALK融合、EML4-ALK BIRC6-ALK双融合等，阿来替尼均取得了不错的初始效果。

未来，ALK+罕见融合患者的治疗仍有很大的探索空间，更多有效利用诸多检测手段，临床治疗中使用ALK-TKI联合抗血管生成药物或化疗药物的治疗方案有望为此类患者带来更大的获益。

任秀宝教授表示，每一代ALK-TKI都有独特的毒性谱，阿来替尼作为二代TKI中用于一线治疗最早，因此临床经验也更丰富，对于常见不良反应，以及特殊人群的用药注意事项，已积累了丰富的临床经验，可更好的保障患者获益。随着对ALK靶点关注的不断提升，也促使临床医师在为每位患者量身定制治疗方案时，需做出细致区分与考量，综合评判多个因素，制定适宜的治疗方案。在这个过程中，我们坚持一个核心原则：最适合患者、综合获益最大的方案，才是最优解。

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参考文献

                                                                
                                    1.Dziadziuszko R, Mok T, Peters S, et al. Blood First Assay Screening Trial (BFAST) in Treatment-Naive Advanced or Metastatic NSCLC: Initial Results of the Phase 2 ALK-Positive Cohort. J Thorac Oncol. 2021;16(12):2040-2050.                                
                                                            
                                    2.Bearz A, et al. Efficacy of Lorlatinib in Treatment-Naive Patients With ALK-Positive Advanced NSCLC in Relation to EML4::ALK Variant Type and ALK With or Without TP53 Mutations. J Thorac Oncol. 2023 Nov;18(11):1581-1593.                                
                                                            
                                    3.Li M, Tang Q, Chen S, et al. A novel HIP1-ALK fusion variant in lung adenocarcinoma showing resistance to Crizotinib[J]. Lung Cancer, 2021, 151: 98-100.                                
                                                            
                                    4.Nagasaka M, Sarvadevabatla N, Iwata S, et al. STRN-ALK, A Novel In-Frame Fusion With Response to Alectinib. JTO Clin Res Rep. 2020;2(2):100125.                                
                                                            
                                                                5.Peng W, Li S, Li L, Xiao M, Zhong J. A Novel LINC00478/LINC01549 Intergenic Region-ALK Fusion Responded Well to Alectinib in a Patient With Lung Adenocarcinoma. JTO Clin Res Rep. 2020;2(1):100112.                                                            

                                    6.Solomon BJ, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2014;371:2167−77.