血友病是一种X连锁隐性遗传性出血性疾病。患者由于缺乏凝血因子，既往通常需要长期接受FVII/FIX凝血因子替代治疗。然而，凝血因子替代治疗存在需要频繁静脉注射、伴抑制物患者疗效欠佳等挑战。近年来，随着对凝血机制的深入探索，靶向抗凝血酶药物等非因子创新药物逐渐受到临床关注，有望塑造血友病治疗新格局。

在2024年世界血友病联盟（WFH）大会上，一项针对抗凝血酶活性检测的对比研究结果重磅公布，备受临床关注。基于此，医脉通特邀南方医科大学南方医院孙竞教授解读该项研究主要成果及临床意义，并展望靶向抗凝血酶治疗药物Fitusiran的应用前景。

医脉通：血友病作为我国罕见病中的常见疾病，其治疗结局一直备受临床关注。能否请您结合我国血友病的治疗现状，阐述一下当前临床治疗所面临的挑战？

孙竞教授：血友病是我国相对常见的罕见血液病，主要的治疗方式是凝血因子替代治疗，包括按需治疗和预防治疗。除替代治疗以外，血友病治疗还包括康复治疗、手术治疗等。然而，凝血因子替代治疗存在诸多挑战，可影响治疗结局：

治疗药物可及性有待提高：血友病患者需要终身使用凝血因子进行治疗，但受经济条件限制，在部分地区药物可及性较低，凝血因子用量不足。因此，提高患者药物可及性、减轻患者治疗负担尤为关键。

患者治疗依从性差：凝血因子替代治疗需频繁静脉注射，患者长期坚持治疗难度较大。为此，血友病领域不断探索更为便捷的治疗方式，以提高患者依从性，从而进一步增加治疗获益。

凝血因子替代治疗存在抑制物风险：约30%重型血友病患者在接受凝血因子替代治疗后会产生抗体¹。一旦患者产生抑制物，常规的预防治疗将无效或疗效降低，出血及关节病变的风险也会增加。

医脉通：随着临床对血友病发病机制探索的不断深入，治疗方法不断涌现，为血友病治疗带来更多希望。其中，抗凝血酶作为血友病治疗的新兴靶点，其相关研究进展备受临床瞩目。请您介绍一下抗凝血酶在体内出凝血过程中的作用以及靶向抗凝血酶治疗药物的临床优势？

孙竞教授：凝血酶对维持正常止血功能至关重要。血友病患者由于凝血因子缺乏或功能障碍，造成凝血酶生成不足，进而导致止血功能失衡。抗凝血酶作为人体天然抗凝物质，能够抑制凝血酶和多种凝血因子活性。既往研究表明，重型血友病患者伴抗凝血酶缺乏时，可表现为轻度临床出血表型，且抗凝血酶活性水平为15%-35%时，凝血酶峰值水平与FVIII活性为20%-40%时相似^2-5。

创新药物Fitusiran作为一种皮下注射的小干扰RNA（siRNA）药物，可靶向作用于抗凝血酶，降低抗凝血酶水平，将抗凝血酶活性水平控制在15%-35%范围内，重新平衡患者体内凝血与抗凝血，进而减少患者出血风险。与凝血因子类药物相比，Fitusiran注射频率更低，每月1次或每2月1次的皮下注射方式可有效提高患者治疗依从性；其次，Fitusiran便于贮存和携带，给药相对便捷；同时，Fitusiran用药相关检测较为方便，有利于临床制定个体化治疗方案；此外，Fitusiran停药条件并不苛刻，且安全性良好。鉴于此，Fitusiran有望成为血友病治疗的新选择。

医脉通：如您所说，靶向抗凝血酶的血友病治疗方法离不开抗凝血酶活性检测。本届WFH大会中，一项有关抗凝血酶活性检测对比研究重磅发布，或可为血友病临床治疗提供参考。能否请您介绍一下该项研究的主要方法及结果？

孙竞教授：该研究通过将缺乏抗凝血酶的血浆与正常血浆混合，制备出抗凝血酶活性水平分别为100%、36%、14%和9%（IU/dL）的标准质控品，送至16个国家共48家临床止血实验室，利用抗凝血酶活性检测试剂盒进行检测，并评估检测结果的一致性和可靠性。研究显示：

正常抗凝血酶活性水平（100%）下，所有抗凝血酶活性检测试剂盒的回收率和变异系数（CV）均在可接受范围内（回收率可接受范围：指定值±20%内；CV可接受范围：<20%）；

抗凝血酶活性水平≤36%时，不同抗凝血酶活性检测试剂盒的检测结果差异显著。部分基于人源X因子的检测试剂准确度优异；大部分基于牛源X因子检测试剂盒的检测结果不太理想，出现较大偏差；部分基于牛源II因子的检测试剂结果相对可靠，但当抗凝血酶活性水平低于15%时，其检测结果出现了较大的室间差异性（CV>20%），且部分实验室未报告9%这组的结果⁶。

医脉通：请您分享一下该项研究结果为Fitusiran治疗的相关检测提供了哪些参考？此外，对于血友病领域抗凝血酶活性水平检测管理带来了哪些新的启示？

孙竞教授：这项多中心研究提示，创新药物的应用仍然面临抗凝血酶检测相关问题，相同检测试剂盒的检测结果存在一定的室间差异，而不同检测试剂盒的检测结果差异较为明显。当抗凝血酶活性水平控制在15%-35%时，部分人源X因子检测试剂盒检测结果可靠，将来可用于Fitusiran预防治疗；当抗凝血酶活性水平≤15%时，部分牛源II因子检测试剂盒可能需要在额外验证其准确性和一致性后才能用于Fitusiran治疗的监测。

鉴于此，我国临床实验室也应高度重视此类问题。在靶向抗凝血酶药物Fitusiran等非因子创新药物陆续上市的同时，我们需要进一步提升抗凝血酶活性检测的标准化和规范化水平，以增强抗凝血酶检测试剂盒的准确度和一致性，并有效减少检测结果的室间差异。相信随着非因子药物的深入探索与广泛应用，血友病治疗将会取得新突破，为患者带来更多治疗选择和希望。

孙竞 教授

南方医科大学南方医院血液科教授，主任医师

中华医学会罕见病分会委员

中华医学会血液学分会止血血栓学组委员

中华造血干细胞移植库专家委员会委员

广东省药学会罕见病专委会主委

广东省医学会罕见病分会副主委

广东省医师协会血液科分会副主委/出凝血学组组长

广东省医学会血液学分会常委/出凝血学组组长

广东省血友病诊疗管理中心主任

亚太血友病工作组委员

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