2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于美国东部时间5月31日至6月4日在芝加哥以线上结合线下的形式拉开帷幕。其中LAURA研究作为首个探索靶向治疗用于表皮生长因子受体（EGFR）突变III期不可切非小细胞肺癌（NSCLC）的III期临床研究，以其无进展生存期（PFS）阳性结果成功入选最新突破性摘要（Late-breaking Abstract，LBA），并将于全体大会专场（Plenary Session）重磅公布其详细研究结果（摘要号：LBA4）。医脉通特邀LAURA研究中国分中心PI、复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授基于即将亮相ASCO的LAURA研究点评EGFR突变III期不可切NSCLC的治疗现状与发展趋势。

现行标准治疗模式下，EGFR突变III期不可切NSCLC仍存在未满足需求

约30%的NSCLC患者在初诊时为III期疾病，该患者群体在进行治疗时大多已失去手术治疗的最佳时机^[1]。长期以来，根治性放化疗（CRT）都是III期不可切NSCLC的标准治疗方案，但患者的5年生存率仅为13% ~ 36%^[2]。2017年，PACIFIC研究在根治性同步放化疗（cCRT）的基础之上进一步开创了免疫巩固治疗新模式，研究显示，度伐利尤单抗巩固治疗cCRT后无疾病进展的III期不可切NSCLC 5年生存率可达42.9％，中位OS长达47.5个月，较安慰剂延长18.4个月（HR=0.72，95% CI 0.59-0.89）^[3]。基于该研究展现出的免疫巩固治疗优势，“PACIFIC模式”已成为III期不可切NSCLC现行治疗策略下的“金标准”。

然而，PACIFIC研究亚组分析提示，在EGFR突变亚组中，度伐利尤单抗巩固治疗较安慰剂的OS获益似乎并不明显（HR=0.85，95%CI 0.37-1.97）^[3]。PACIFIC研究的事后分析同样提示，EGFR突变III期不可切NSCLC接受免疫巩固治疗较安慰剂并未取得明显获益（PFS HR=0.91；OS HR=1.02）（图1）^[4]。这意味着在III期不可切NSCLC的现行标准治疗模式下，EGFR突变患者仍存在未满足的需求，生存状况亟待改善。基于EGFR突变晚期NSCLC和可切除NSCLC的既往研究经验，EGFR-TKI或有望助力EGFR突变III期不可切NSCLC迎来治疗破局。

图1. PACIFIC研究事后分析EGFR突变患者的PFS和OS分析

LAURA研究达PFS主要终点，奥希替尼巩固治疗结果即将重磅亮相2024 ASCO

LAURA研究是一项随机化、全球多中心、双盲、安慰剂对照的III期试验，共纳入来自美国、欧洲、南美和亚洲地区超过15个国家、145+ 中心的216例在根治性放化疗后疾病未进展的EGFR突变III期不可切NSCLC患者，2:1 随机分配至奥希替尼（80 mg QD）或安慰剂巩固治疗，直至出现疾病进展。主要终点为PFS，次要终点包括总生存期（OS）、中枢神经系统（CNS）PFS、基于突变状态的PFS等等，探索性终点包括患者报告结果以及基线肿瘤和血浆生物标志物与临床结果的相关性（图2）^[5,6]。

图2. 研究设计

2024年2月19日，LAURA研究宣布达到PFS主要终点，与安慰剂相比，奥希替尼为根治性放化疗后EGFR突变III期不可切NSCLC患者的PFS带来具有统计学意义和高度临床获益的改善（图3）。次要终点OS目前尚未成熟，但已显示出获益趋势。在安全性方面，奥希替尼的安全性和耐受性与其既定特征一致，并未出现CRT后进行奥希替尼巩固治疗的新的安全性问题^[6]。

图3. LAURA研究宣布达到PFS主要终点

LAURA研究的成功意味着EGFR突变III期不可切NSCLC将迎来真正的治疗“破局”，同时也意味着奥希替尼有望实现大满贯，完成从EGFR突变NSCLC晚期到早期再到局晚期精准治疗的全覆盖。该研究的详细结果将于美国东部时间2024年6月2日14:47 –14:59（北京时间2024年6月3日03:47-03:59）在全体大会专场进行公布^[7]（图4），值得期待！

图4. LAURA研究即将重磅亮相2024 ASCO年会（出处：2024 ASCO年会官网）

专家点评

与晚期和可切除的NSCLC的治疗格局不同，III期不可切NSCLC现行的标准治疗模式并未详细区分驱动基因阳性或驱动基因阴性患者，这使得以EGFR突变为代表性的驱动基因阳性III期不可切NSCLC患者的生存状况较为不理想。在III期不可切NSCLC中，欧美患者EGFR突变的发生频率约为 2-10%，亚洲患者EGFR突变的发生频率则可达15-30% ^[8]，鉴于肺癌巨大的患病基数，该类人群不容小觑，亟需新的治疗选择。

早在2001年，III期SWOG S0023研究便对EGFR-TKI在III期不可切NSCLC中的治疗有效性展开了探索，该研究结果于2008年发表在《临床肿瘤学杂志（JCO）》。数据显示，III期不可切NSCLC在cCRT后进行吉非替尼维持治疗较安慰剂获益反而不佳（mPFS：8.3 vs 11.7个月，P=0.17；mOS：23 vs 35个月，P=0.013）^[9]。SWOG S0023研究未取得阳性结果，主要原因可能是该研究开展阶段较早，并未精准筛选EGFR突变人群。

在后续进行的基于EGFR突变人群开展的多项 II 期研究均提示，一代EGFR-TKI与放疗（±化疗）联用治疗EGFR突变III期不可切NSCLC疗效良好。II 期WJOG6911L研究显示，吉非替尼同步放疗治疗EGFR突变III期不可切NSCLC 客观缓解率（ORR）为81.5%，2年PFS率为29.6%，中位PFS为18.6个月，中位OS为61.1个月^[10]，提示EGFR-TKI同步放疗治疗EGFR突变人群具有良好疗效。II期RECEL研究显示，厄洛替尼同步放疗较cCRT治疗EGFR突变III期不可切NSCLC PFS显著改善（24.5 vs 9.0个月，P < 0.001），ORR分别为70% vs 61.9%^[11]，提示在EGFR突变人群中，EGFR-TKI同步放疗优于cCRT。除进行EGFR-TKI同步放疗探索外，一代EGFR-TKI诱导治疗序贯cCRT治疗EGFR突变III期不可切NSCLC也展现出一定疗效。II期LOGIK0902 / OLCSG0905研究显示，吉非替尼诱导治疗后无进展患者序贯cCRT ORR为85%，1年和2年PFS率分别为58.1%和36.9%，2年OS率达90.0%。但研究者提示，2年的高OS率可能主要与复发后进行EGFR-TKI再治疗相关，而非吉非替尼诱导治疗。因此，为助力患者取得更大获益，进一步明确EGFR-TKI与放疗（±化疗）联用的介入时机，以及优选哪一代EGFR-TKI尤为重要^[12]。

一代EGFR-TKI在EGFR突变III期不可切NSCLC的应用探索中显示出良好疗效，三代EGFR-TKI较一代TKI疗效和安全性更佳，与放疗（±化疗）联用或有望进一步提升获益。此外，鉴于“PACIFIC模式”在III期不可切NSCLC中的成功探索，若EGFR-TKI也借助“PACIFIC模式”，或可实现新的治疗突破。一项国际多中心真实世界研究评估了EGFR突变III期不可切NSCLC cCRT后序贯奥希替尼对比度伐利尤单抗或观察治疗的有效性，研究显示，奥希替尼巩固治疗较度伐利尤单抗或观察组的rwPFS具有压倒性优势（P值均<0.0001），三组中位rwPFS分别为NR vs 12.7 vs 9.7个月，2年rwPFS率分别为86% vs 30% vs 27%^[13]，提示奥希替尼巩固治疗EGFR突变III期不可切NSCLC优于度伐利尤单抗或仅观察。

本次LAURA研究的成功更是力证奥希替尼巩固治疗较安慰剂可显著改善EGFR突变III期不可切NSCLC患者的PFS，同时OS数据也显现出获益趋势，安全性也表现良好。LAURA研究PFS阳性结果的取得或将开启EGFR突变III期不可切NSCLC的靶向治疗新时代，我们期待LAURA研究的OS数据最终也可以取得阳性结果，届时EGFR突变III期不可切NSCLC患者将迎来真正意义上的长久生存，奥希替尼也将真正实现从EGFR突变晚期到早期再到局晚期NSCLC的精准治疗全覆盖。

相信随着LAURA研究后续详细数据的公布以及带来的广泛影响，EGFR突变III期不可切NSCLC领域或有望掀起靶向治疗革新浪潮，III期不可切NSCLC也将基于分子分型进一步指导患者进行精准治疗。而随着未来靶向治疗在EGFR突变III期不可切NSCLC中的持续深入探索，关于靶向治疗介入时机以及最佳治疗模式（同步/序贯放化疗后靶向巩固治疗or 靶向同步放疗治疗or 其他）等问题也有望得到解决。此外，进一步借助微小残留病灶（MRD）动态监测EGFR突变III期不可切NSCLC的疾病状况和治疗疗效或可更好的评估患者预后、指导靶向治疗。展望未来，我们有许多美好愿望，但立足当下，我们仍需一步一个脚印持续向前迈进，期待LAURA研究在2024 ASCO年会详细数据的公布可以为我们带来更多启示，助力EGFR突变III期不可切NSCLC患者迎来靶向治疗的春天。

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)