癫痫持续状态（Status Epilepticus, SE）指持续30分钟或更长时间的癫痫发作活动，或重复发作30分钟或以上而没有恢复到基线认知状态，其由多种病因导致，且该病发病率高、进展迅速、难以预测、治疗成本高、预后状态差，同时有相当高的残障率及死亡率，是内科常见的重症，也为临床管理带来挑战。近日，在中华医学会第18次重症医学大会上，哈尔滨医科大学附属第一医院重症医学科赵鸣雁教授做了题为《ICU癫痫持续状态：关注如何预防》的专题报告。赵鸣雁教授指出，癫痫的预防非常重要，ICU医务人员需要了解癫痫的类型和潜在病因，这样才能针对癫痫持续状态进行最佳的预防、评估和治疗。

ICU癫痫持续状态

传统的癫痫持续状态定义为：持续30分钟或更长时间的癫痫发作活动，或重复发作30分钟或以上而没有恢复到基线认知状态。国际抗癫痫联盟（ILAE）提出了癫痫持续状态新定义：一种由导致癫痫发作终止的机制失效或导致异常提前癫痫发作的机制启动（5min后）引起的疾病。根据癫痫发作的类型和持续时间，这种情况可能会产生长期后果（30min后），包括神经元死亡、神经元损伤和神经元网络的改变。

根据2022年世界卫生组织(WHO)统计，癫痫的发病率高，并且每年的全球手术治疗癫痫的花费大，预后较差。癫痫持续状态的并发症包括高热、吸入性肺炎、呼吸暂停、横纹肌溶解、心律失常以及突发性死亡。

根据病因，癫痫可分为遗传性、结构性、感染性、代谢性、免疫性、未知性等。皮质发育障碍、脑部肿瘤、头外伤、中枢神经系统感染、代谢疾病、神经变性疾病、高热、中毒等都是癫痫持续状态的诱发因素。癫痫持续状态的主要临床表现为全面性发作持续状态和部分性发作持续状态两种类型。那么，它的发病机制具体是怎样的呢？既往动物模型发现，癫痫持续状态下γ-氨基丁酸A型（GABA-A）受体在突触中内化且密度降低，导致癫痫发作时间延长，或癫痫样活动时间延长；突触后膜中功能活跃的GABA-A受体迅速逐渐减少，而功能活跃的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体逐渐增加。同时，皮质结节和局灶性皮质发育不良（FCD）病变中炎症途径持续且复杂的激活也具有高度致癫痫性，癫痫持续状态与发育不良皮质内观察到的炎症反应的发生之间可能存在联系。此外，经典补体C1q-C3分子水平的变化可能是潜在致癫痫回路机制的新候选机制。在临床接诊时可根据癫痫病史、临床特征、常规或视频脑电波（EEG）检查等对癫痫持续状态进行诊断。诊疗过程中也需持续关注其并发症发生。

ICU癫痫持续状态的治疗

手术是耐药性癫痫患者的首选治疗方法，应尽快对耐药性癫痫患者（70岁以下）进行手术评估，在确定耐药性后，无论癫痫病程、性别、社会经济状况、癫痫发作类型、癫痫类型（包括癫痫性脑病）、定位和合并症（包括严重的精神合并症）如何，均建议进行手术治疗。无手术禁忌症的老年耐药性癫痫患者，以及使用 1-2 种抗癫痫药物（ASM）后无癫痫发作但有脑部病变的患者（成人和儿童），应考虑进行手术。

在ICU癫痫持续状态的药物治疗方面，最常用的是苯二氮䓬类药物，如地西泮。地西泮在兴奋性毒性或氧化应激后以其具有“U型”剂量依赖性方式发挥神经保护作用。其较低浓度不足以防止神经元损伤，而较高浓度会导致神经变性。新型抗癫痫药物可以增强GABA能神经传递，其作用可能与地西泮类似，在高剂量使用时会导致神经变性和氧化应激。所以用药时对这类药品进行浓度监测是非常重要的。2018年发表的一篇文章^[1]指出，难治性全身性惊厥癫痫持续状态（GCSE）的患者要持续输注高镇静药物；若癫痫持续状态难以控制，应尽早入住ICU，进行机械通气下的充分镇静。所以癫痫持续状态应该在ICU接受治疗，需要进行重症监护，联合使用抗癫痫药及镇静药 ^[2]；治疗过程中也可加用免疫球蛋白、皮质类固醇及免疫调节药物（如托珠单抗）等，以提高患者的耐受性。

ICU癫痫持续状态的预防

提及预防，首先我们要了解诱因，进而去除诱因，以达到预防目的。而有的诱因是无法去除的，如基因的变异。在癫痫病例脑组织中参与神经传递的神经网络，如细胞体、轴突、突触前、突触后和神经胶质细胞中的基因涉及广泛的癫痫机制，基因突变分为先天性突变以及后天性突变，涉及伦理以及治疗能力等因素，基因突变问题目前无法得到有效解决。如果对于高风险的患者进行基因检测，是不是可以提前识别这部分人群继而进行预防呢？维护好患者内环境状态，给予生酮饮食能否预防癫痫发作呢？

相关文献显示，神经元特异性K+/Cl-协同转运蛋白（KCC2）的激活是终止耐药性癫痫发作并限制相关神经元损伤的有意义的方式，可以预防癫痫持续状态的发生^[3]。研究发现，前列素E2（PGE 2）受体激活已被确定为几种炎症相关神经系统疾病的罪魁祸首，可作为辅助治疗的新兴靶点，因此E2的小分子拮抗剂可用于抑制前列腺素E2介导的神经炎症，也可以预防癫痫持续状态以及其后的急性脑损伤和炎症^[4]。此外，有研究发现，大麻二酚可以有效减少成年癫痫患者以及患有婴儿严重肌阵挛性癫痫（Dravet综合征）或结节性硬化症的儿童的癫痫发作频率^[5]，未来或可作为癫痫持续状态预防途径。

干扰白细胞介素-1β（IL-1β）通路的抗炎药物、单酰甘油脂肪酶抑制剂和嘌呤能2X7（P2X7）受体拮抗剂也是有前景的候选抗炎药物，可快速终止癫痫持续状态并提供神经保护^[6]。代谢疗法也可以通过多种机制上影响癫痫的产生、发作以及发作时长，可以用于预防癫痫持续状态^[6]。

如何提前预知癫痫持续状态的发生呢？赵鸣雁教授介绍，多模态的监测，包括便携的穿戴设备，可以帮助医生捕捉癫痫发作的相关数据，提前预知，然后提前采取干预手段^[7]；GABA和谷氨酸能受体表面数量和亚基组成的动态变化改变了SE期间的药物反应，联合解决该问题可治疗急性期癫痫，预防SE的发生^[8]。也有相关研究在颞叶癫痫（TLE）患者和癫痫持续状态动物模型的前脑和海马中发现了激活的小胶质细胞，而罗格列酮可以逆转SE小鼠大脑中小胶质细胞的极化，起到神经保护、预防癫痫持续状态进展的作用^[9]。迷走神经刺激也可以减少癫痫的发作频率，相关研究显示，植入迷走神经刺激后癫痫发作降低50%，SE复发风险亦降低^[10]。此外，小檗碱（BBR）可以起到神经保护的作用，预防SE发生^[11]。

结语

癫痫持续状态是一种威胁生命的疾病，难以控制的患者应尽早入住ICU，进行机械通气下的充分镇静。癫痫持续状态的预防非常重要，在ICU综合治疗过程中，应减少刺激，同时让患者处于营养状态、免疫状态、代谢状态良好的情况下，尽可能的预防和减少发作。最后，也特别期待神经内科和神经外科的专家学者们进一步研究、探索，在未来为我们提供更好的预防药物以及治疗方式。

专家简介

赵鸣雁教授

哈尔滨医科大学附属第一医院重症医学科主任，主任医师，教授，医学博士，博士后，博士研究生导师。

国家卫生健康委医疗应急工作专家组重症医学科成员，黑龙江省重症医学事业奠基人之一。中华医学会创伤专业委员会创伤感染学组副组长、中华医学会重症医学专业委员会全国委员、中国病理生理学会危重病专业委员会全国委员、中国医师学会重症医学医师分会全国委员、中国医师学会急救复苏医师分会全国委员、黑龙江省医学会重症医学专业委员会主任委员、《中国急救复苏与灾害医学杂志》编委、《中国医学论坛杂志》编委、《中国急救医学杂志》编委、“十一五”国家级规划教材《外科学》编委。

撰写论文十余篇，其中SCI收录3篇，参编医学教科书多部，承担国家自然科学基金、省自然科学基金及多项省级厅级课题。

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