乳腺癌是全球女性发病率第一的恶性肿瘤，其中激素受体阳性（HR＋）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌是最常见的亚型^[1]。细胞周期依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂作为创新靶向治疗药物，联合内分泌治疗（ET）已成为HR+/HER2-乳腺癌的最佳标准疗法。瑞波西利是我国首个获批用于绝经前/围绝经期晚期乳腺癌患者初始治疗的CDK4/6抑制剂，开展的MONALEESA系列研究树立了HR+晚期乳腺癌治疗新标准，其中MONALEESA-7研究，是同类产品研究中首次在绝经前患者中得出显著OS获益的Ⅲ期研究，中位OS长达58.7个月^[2]；并且，瑞波西利在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗中已获得阳性结果，NATALEE研究证实了瑞波西利联合内分泌辅助治疗在HR+/HER2-早期乳腺癌患者中的良好疗效，与单独使用ET相比，联合组显著降低Ⅱ期/Ⅲ期HR+/HER2-乳腺癌患者的肿瘤复发风险达25.2%^[3]，并且所有关键亚组获益与总体获益一致。基于NATALEE研究，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）《乳腺癌最佳辅助化疗和靶向治疗的选择指南》在更新中高度推荐：符合NATALEE研究入组标准的HR+/HER2-早期乳腺癌且复发风险高的患者，可给予3年瑞波西利联合ET的辅助治疗^[4]。

ASCO年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威性的临床肿瘤学会议之一，2024年ASCO年会将于当地时间5月31日-6月4日在美国芝加哥召开。此次ASCO大会上，与瑞波西利相关共3项重磅及热点研究（包括NATALEE研究、MONALEESA-3研究等）入选，全面涵盖早期及晚期乳腺癌领域，为临床诊疗提供更多循证医学证据。医脉通特整理了入选研究简讯，以飨读者。

摘要号（报告类型）：512（Rapid Oral Abstract Session）

英文标题：Baseline (BL) characteristics and efficacy endpoints for patients (pts) with node-negative (N0) HR+/HER2− early breast cancer (EBC): NATALEE trial.

中文标题：NATALEE研究：淋巴结阴性（N0）HR+/HER2-早期乳腺癌患者的基线特征和疗效终点

报告人：Denise Yardley (Sarah Cannon Research Institute)

报告时间：2024年05月31日 15:09-15:15（北京时间06月01日 04: 09-04:15）

专场地点：E451 | On Demand

研究背景

NATALEE研究评估了瑞波西利+非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）与单独NSAI治疗HR+/HER2-早期乳腺癌患者（包括N0患者）复发风险增加的情况，并显示出具有统计学意义的无浸润性疾病生存期（iDFS）获益。本次更新报告了N0亚组患者的基线特征、疗效和安全性^[5]。

研究方法

本研究纳入5101例具有复发风险的Ⅱ期或Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，按照1:1随机分配接受瑞波西利（400mg/d，给药3周+停药1周，持续36月）联合NSAI（来曲唑或阿那曲唑，持续≥60个月）或单独NSAI治疗。随机化前12个月，患者可接受任何标准（新）辅助内分泌治疗（ET）。截至2023年7月21日，中位随访33个月，意向治疗（ITT）人群中，78%的患者完成了3年的瑞波西利治疗或提前终止治疗，21%的患者在本次分析时仍在接受治疗。N0亚组包括T2N0患者（ⅡA期，伴有组织学分级G3或G2，Ki-67≥20%或高基因组风险[HGR]）、T3N0患者（ⅡB期）和T4N0患者（ⅢB期），排除T1N0患者。

研究结果

2549例接受瑞波西利+NSAI治疗的患者和2552例接受NSAI治疗的患者中，分别有285例(11%)和328例(13%) N0患者。N0亚组患者的基线特征在两组间平衡。大多数患者为绝经前患者(瑞波西利+NSAI: 67% vs 单独NSAI:63%)。N0患者病理分期为ⅡA期(瑞波西利+NSAI: 74% vs 单独NSAI:73%)、ⅡB期(17% vs 13%)或ⅢB期(9% vs 12%)。大多数患者既往接受过化疗(瑞波西利+NSAI: 72% vs 单独NSAI:71%)；瑞波西利+NSAI组中59%和单独NSAI组62%的患者既往接受内分泌治疗。对于接受瑞波西利+NSAI或单独NSAI治疗的T2N0患者，49% vs 45%的患者组织学分级为G3，49% vs 53%的患者为G2(T2N0、G2和Ki-67>20%的患者为54% vs 56%；T2N0、G2、Ki-67≤20%/缺失和HGR的患者为13% vs 23%)。

与ITT人群获益一致，瑞波西利改善了NATALEE研究N0亚组患者的iDFS（3年iDFS率：93.2% vs 90.6%，HR 0.72，95%CI：0.41-1.27）、无远处疾病生存期（DDFS）（3年DDFS率：94.3% vs 91.5%，HR 0.70，95%CI：0.38-1.29）和无远处复发生存期（DRFS）（3年DRFS率：96.3% vs 92.5%，HR 0.58，95%CI：0.29-1.17）。安全性分析显示，N0亚组患者的安全性与ITT人群一致，瑞波西利+NSAI组因所有级别不良事件而停药的发生率为24%，单独使用NSAI组发生率为8%。

研究结论

在NATALEE研究N0患者中，瑞波西利联合NSAI相比单独使用NSAI具有与ITT人群一致的疗效获益和可控的安全性。在早期随访中，对照组的3年 iDFS、DDFS和DRFS率均显示出N0亚组的复发风险。这些研究结果支持在复发风险增加的HR+/HER2-早期乳腺癌患者（包括N0患者）中使用瑞波西利。

摘要号（报告类型）：1012（Clinical Science Symposium）

英文标题：On-treatment (tx) dynamic circulating tumor DNA changes (∆ctDNA) associated with progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) of patients (pts) with HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC) in MONALEESA-3 (ML-3).

中文标题：MONALEESA-3研究：治疗中的ctDNA动态变化 (∆ctDNA)与HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的相关性

报告人：Stephen Chia (BC Cancer)

报告时间：2024年06月02日 17:06-17:18（北京时间06月03日 06: 06-06:18）

专场地点：Arie Crown Theater | Live Stream

研究背景

在MONALEESA-3 研究中，瑞波西利+氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS和OS显著优于安慰剂+氟维司群。本次更新报告了治疗中ctDNA的变化与临床结果（PFS/OS）和肿瘤大小的相关性，以及ctDNA可检测性与影像学进展的相关性^[6]。

研究方法

患者按2:1随机分配接受瑞波西利+氟维司群或安慰剂+氟维司群作为一线或二线治疗。在第1周期第1天(C1D1)、C4D1、C8D1和每8个周期检测ctDNA水平，直到治疗结束。分析包括: 通过Wilcoxon秩和检验评估从C1D1到C4D1的 ctDNA 变化百分比；通过Kaplan-Meier可视化ctDNA与PFS/OS的关系；通过Cox 比例风险模型评估 ctDNA 与肿瘤指标相关性(客观缓解率、最佳变化百分比、第一次肿瘤评估时变化百分比)；通过Fisher's精确检验比较两组之间ctDNA可检测性；以及通过不同时间点的ΔctDNA评估，对ctDNA水平与影像学进展之间的前置时间进行分析。

研究结果

总体而言，534/726（73.6%）例患者进行了C1/C4配对测量。在C1和C4可检测到（+） 和检测不到（-）ctDNA 的比例分别为C1+/C4+，33.0%；C1+/C4-，34.5%；C1-/C4-，27.5%；C1-/C4+，5.1%。

与安慰剂+氟维司群相比，瑞波西利+氟维司群的ctDNA水平从C1到C4的降幅更大（P=0.003）。最佳总体疗效（BOR）较好的患者从C1到C4的ctDNA降幅也较大（P＜0.0001）。治疗时 C1至C4的ΔctDNA与PFS/OS相关（P＜0.0001，表1）。在缓解类型（PR、SD、NCRNPD）中，C1-/C4-、C1+/C4-和C1+/C4+与PFS密切相关。C1到C4的ΔctDNA与肿瘤大小变化仅呈中度相关（最佳变化率，r=0.41；首次评估时的变化，r=0.32；均为P＜0.001）。

单变量/多变量分析显示，ctDNA指标（变化率、C4D1检测模式）与PFS/OS之间存在显著相关性。即使在调整了肿瘤大小的变化后，ctDNA的检测率和变化率仍与PFS/OS显著相关。在对C4D1（C4-）清除ctDNA的患者的纵向分析中，ctDNA进展与影像学进展之间的中位间隔时间为8.2个月（IQR，4.5-15.6）。

表1：治疗时 C1至C4的PFS/OS

研究结论

即使在调整肿瘤大小变化后，C1到C4的治疗中ΔctDNA也与PFS/OS相关，这表明ctDNA和肿瘤动态变化能够从不同方面捕捉到肿瘤治疗反应。与安慰剂+氟维司群相比，瑞波西利+氟维司群的ctDNA下降幅度更大，这与MONALEESA-3之前的疗效发现一致，但时间点更早。

本项对MONALEESA-3中ctDNA的纵向分析表明，检测ΔctDNA是一种监测疾病进展的灵敏方法，ΔctDNA可能是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者疗效评估的潜在替代指标。

摘要号（报告类型）：Abstract 541，Poster Bd 133（Poster Session）

英文标题：Short-term risk of recurrence in patients (pts) with HR+/HER2− early breast cancer (EBC) treated with endocrine therapy (ET) in randomized clinical trials (RCTs): A meta-analysis.

中文标题：随机临床试验中HR+/HER2−早期乳腺癌患者接受内分泌治疗的短期复发风险：荟萃分析

报告人：Giuseppe Curigliano (University of Milan and European Institute of Oncology, IRCCS)

报告时间：2024年06月02日 09:00 –12:00（北京时间06月02日 22:00-06月03日01:00）

专场地点：Hall A | On Demand

研究背景

过去20年来，内分泌治疗±化疗一直是HR+/HER2-早期乳腺癌患者的标准辅助治疗方案，但患者在完成辅助治疗后仍会出现疾病复发。在最近的治疗领域，包括优化的局部治疗和改进的全身治疗，关于早期复发（≤5年）的信息很少。本项荟萃分析希望通过评估在HR+/HER2-早期乳腺癌患者的随机对照研究中，辅助治疗后3年和5年的复发风险来填补这一空白^[7]。

研究方法

根据一项系统文献综述确定了符合研究标准的随机对照试验：接受5年辅助内分泌 （芳香化酶抑制剂±卵巢功能抑制剂或他莫昔芬）±化疗治疗的HR+/HER2-早期乳腺癌患者的Ⅲ期研究，并在治疗后3年和/或5年报告了无浸润性疾病生存期（iDFS）或无病生存期（DFS）。新辅助或延长内分泌治疗研究被排除在外，对生存曲线进行了数字化处理，以便进行iDFS 估算。采用双重正反正弦转换的随机效应模型进行比例荟萃分析，评估所有患者的3年总复发风险和5总复发风险（若有复发）；根据淋巴结状态（N0: 0, N1: 1-3, N+：淋巴结阳性）分析3年总复发风险。鉴于几项CDK4/6抑制剂随机对照试验的时间较短，我们仅评估了这些研究中内分泌治疗组的3年复发风险。

研究结果

共纳入14项研究（涵盖23个不同的内分泌单独治疗组），包括4项符合研究标准的CDK4/6抑制剂辅助治疗研究；研究包括Ⅰ-Ⅲ期±淋巴结浸润的患者。无论淋巴结状态/疾病分期如何，HR+/HER2-早期乳腺癌患者整体的3年和5年的总复发风险分别为7%和12%。

按淋巴结状态分组，N0患者的3年总复发风险为5%，N1患者为6%，N+患者为13%。在一项敏感性分析中，根据基因组检测排除了低、中危风险评分队列，N0和N1亚组的3年预估复发风险分别为7%和10%。CDK4/6抑制剂研究中内分泌治疗亚组的荟萃分析显示，Ⅰ-Ⅲ期患者和N0患者的3年总复发风险分别为15%和10%。

研究结论

尽管HR+/ HER2-早期乳腺癌患者可能会出现晚期复发，但这些患者接受内分泌治疗±化疗治疗后的早期复发风险不容忽视，并且会随着时间的推移累积。这些发现表明高危患者（包括淋巴结阳性和具有高危特征的特定N0患者）对可耐受的治疗升级的需求尚未得到满足。

小结

CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌治疗领域占有重要地位，本次ASCO大会上将公布CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-乳腺癌的多项研究进展，为临床医生的治疗选择提供循证医学证据，同时为未来的研究指明方向。我们期待这些新进展能够为临床实践提供新的指导，推动精准化诊疗的发展，为患者带来更多获益。

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