BTK抑制剂（BTKi）的出现彻底改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）等惰性B细胞淋巴瘤的治疗格局。在长期持续治疗过程中，药物安全性是患者和医生共同关注的重点，其中感染和继发第二肿瘤被认为是导致CLL患者死亡的两大常见原因。据报道，感染占所有死亡的三分之一到一半¹；梅奥诊所基于1274例患者开展的研究发现，继发第二肿瘤相关死亡比例达16%²。做好不良反应的管理有助于改善患者临床结局。本期医脉通特邀南方医科大学南方医院冯茹教授、郭绪涛教授解读BTKi治疗惰性淋巴瘤的长期安全性，并结合临床实践分享BTKi相关不良事件（AE）管理策略。

医脉通：随着BTKi等小分子靶向药物的出现，惰性B细胞淋巴瘤的治疗模式正由“免疫化疗”向“无化疗”转变，请您谈谈BTKi治疗过程中需要特别关注哪些问题？

冯茹教授：BTK在B细胞分化的不同阶段中发挥关键作用，被视为B细胞恶性肿瘤的重要靶点。自首个BTKi伊布替尼问世以来，B细胞恶性肿瘤患者生存得到显著改善，其治疗也逐渐进入靶向时代。在具有良好疗效的同时，其耐受性优于传统化疗及免疫化疗方案，可为患者带来疗效与安全性的双重获益，但持续治疗模式可能给患者用药及管理带来挑战，在实际临床应用中，该模式下的安全性、患者依从性和耐药进展等问题值得关注。

BTKi的毒性特征与其激酶结合模式密切相关，通过对BTK的靶向抑制和对ITK、TEC和EGFR等其他激酶的非靶向抑制介导³。所有BTKi均可能出现BTKi相关不良反应，并非某一种BTKi所独有，具有临床意义的AE包含出血、感染、房颤、淋巴细胞增多、血小板减少、间质性肺病、继发恶性肿瘤等。因此，在治疗前应综合评估各类AE发生风险，为患者选择更为合适的BTKi药物，并在治疗过程中予以严密监测，以便及时管理和干预，护航患者全程用药安全。

医脉通：不同BTKi安全性特征不一，临床决策时需予以关注并综合考虑。伊布替尼是全球首款BTKi，您如何看待其安全性？在导致CLL患者死亡的两大常见原因方面，伊布替尼表现如何？未来可能如何指导临床实践？

郭绪涛教授：长期安全性是影响持续治疗的重要因素，经过6年随访，RESONATE研究最终分析结果证实了伊布替尼长期治疗在复发/难治性CLL患者中的显著疗效，同时其安全性可耐受，延长治疗没有发现新的安全性问题。在延长随访中，因AE停药率较低，且大多数临床关注的≥3级AE发生率随时间推移逐年减低（图1）⁴，这一结果有力支持了伊布替尼的长期治疗，以期进一步提升患者获益。

图1 伊布替尼组随时间推移≥3级AE发生率

在CLL中，感染和继发第二肿瘤被认为是导致患者死亡的常见原因。研究显示，与未出现严重感染或继发第二肿瘤的患者相比，经历严重感染（中位OS：73.7个月vs 97.3个月）⁵和继发第二肿瘤患者的OS显著缩短（14.28年 vs 12.41年）⁶。近年一项大型meta分析基于61项试验中的6458例患者数据系统评估了不同BTKi治疗B细胞恶性肿瘤的各类AE发生风险，结果显示，伊布替尼治疗的所有级别及≥3级感染（OR 1.80；OR 2.06）和继发第二肿瘤（OR 1.53；OR 1.25）的发生率均较其他BTKi更低，提示其在降低CLL患者死亡风险方面可能具有潜在价值⁷。两项BTKi治疗复发/难治性CLL的头对头研究（ALPINE和ELEVATE研究）也证实，接受伊布替尼治疗的患者继发第二肿瘤的发生率明显低于其他BTKi（ALPINE研究：6.3% vs 8.3%；ELEVATE研究：7.6% vs 9.0%）^8，9。而对于已合并COVID-19感染的CLL，也有研究表明，较免疫化疗等其他常见方案，接受伊布替尼治疗患者的重症COVID-19住院率和需要机械通气的患者比例明显更低^10，11。伊布替尼在降低感染和继发第二肿瘤发生风险以及减少COVID-19感染严重并发症方面的潜在优势可能为特定患者人群提供更为安全的治疗选项，为临床医生选择治疗方案提供了重要参考。

医脉通：鉴于以伊布替尼为代表的BTKi在CLL长期治疗中表现出的良好活性，全程管理的施行显得尤为关键，其中AE管理是不可忽视的一环。能否请您结合临床实践，谈谈如何实现规范化的BTKi用药不良反应管理？

冯茹教授：BTKi倾向于长期治疗，以增加患者获益，其AE管理是临床用药的重要命题，尽早干预、严密监测、精准应对和积极处理是规范BTKi不良反应管理的“四句箴言”。

伊布替尼作为首款BTKi，拥有丰富的临床数据和真实世界应用经验，常见AE的处理策略、肝肾功能不全患者的剂量调整以及合并用药的注意事项等临床管理方案清晰且规范，已被纳入说明书或达成用药共识，有助于指导临床实践。

针对临床重点关注的AE如房颤，药物说明书明确指出，建议治疗期间定期监测所有患者是否发生心律失常，对于出现房颤患者，应结合血栓发生风险进行用药调整；并建议按需采取感染预防、药物剂量调整和感染治疗等措施；在房颤、感染得到有效控制后，可继续使用以使患者从中更大化获益¹²。美国真实世界研究显示，高心血管风险患者接受伊布替尼治疗不会影响其生存获益（图2）¹³。

图2 接受伊布替尼治疗初治和复发/难治性CLL患者的TTNT

临床医生在使用BTKi治疗前，应对患者进行全面评估，并针对各类AE进行患者教育；在治疗过程中，应做好定期长程随访。对于有较高出血、感染等严重AE发生风险的患者，可利用多学科协作模式。

医脉通：在这一“持久战”过程中，请您谈谈应如何确保BTKi长期疗效与安全性之间的良好平衡？

郭绪涛教授：长期持续治疗是患者实现更大获益的有力保障，通过剂量调整对AE进行科学管理可有效避免或减少不必要的风险，助力患者坚持长期治疗。RESONATE-2研究^14，15长达10年随访的最终分析结果显示，伊布替尼一线治疗可为CLL患者带来持续的PFS和OS获益，42%的患者持续使用伊布替尼治疗可长达8年，27%的患者在研究完成时仍在接受伊布替尼治疗。在该研究中，34例（25%）患者因AE导致剂量减少，其中82%的患者AE完全消失或获得改善；最终44例（33%）患者因AE而停药，前8年间发生率逐年降低，6-8年时仅1例患者因AE停药（图3）。

图3 伊布替尼治疗因AE停药情况

关于伊布替尼剂量调整的真实世界研究数据表明，伊布替尼剂量调整不会对CLL患者至下一次治疗时间（TTNT）产生负面影响（12个月TTNT率 89.1% vs 92.5%），可使患者获得与未行剂量调整患者相当的临床结局，同时有效提高了患者依从性¹⁶。意大利前瞻性EVIdeNCE研究显示，中位随访23.9个月时，真实世界坚持2年伊布替尼治疗的CLL患者比例达70.2%，因AE停药率约14.2%¹⁷。

综合以上临床试验与真实世界数据可见，适当的剂量管理能够使患者继续从伊布替尼治疗中获益，可作为保证疗效前提下提高耐受性的有效策略。同时，因伊布替尼相关AE导致停药的发生率较低，伊布替尼长期治疗具有良好可控的安全性。

总结

BTKi的出现使惰性淋巴瘤的治疗进入靶向时代，目前国内已上市多款BTKi，不同BTKi药物不良反应谱相同，主要与BTK靶点相关，因此更换BTKi无法避免此类不良反应发生。在感染和继发第二肿瘤两项导致CLL患者死亡的常见原因方面，伊布替尼治疗中发生率较其他BTKi明显降低，可作为一种较为安全的选择。

规范化全程管理是提高惰性淋巴瘤患者获益的重要策略，需做好临床用药长期疗效与安全性的平衡。伊布替尼拥有最长10年随访的临床试验和多项真实世界研究数据，历经时间和实践的双重考验，长期安全性数据值得信赖，可为惰性淋巴瘤患者带来持续生存获益。同时，伊布替尼对各类AE的预防、管理和剂量调整均有明确建议，适当的剂量管理能够使患者继续从伊布替尼治疗中获益，是平衡临床疗效与安全性的有效策略。

冯茹 教授

广州南方医科大学南方医院血液内科

教授、主任医师，博士生导师

中华医学会血液病学分会白血病淋巴瘤学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会慢性淋巴细胞白血病工作组委员

中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国实验血液学专业委员会委员

广东省免疫学会血液免疫学专业委员会名誉主委

广东省抗癌学会血液肿瘤专业委员会主任委员

中华医学会广东省医学会血液病学分会常委

中国女医师协会血液肿瘤学专业委员会常委

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国南方肿瘤临床研究协会淋巴瘤专业委员会常委

郭绪涛 教授

南方医科大学南方医院

副主任医师，硕士研究生导师，医学博士

南方医科大学南方医院淋巴瘤、骨髓瘤亚专科成员

美国佛罗里达大学癌症中心访问学者

中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会青年委员

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员

广东省精准医学应用学会淋巴瘤分会委员

广东省慢性淋巴细胞白血病工作组秘书

主要从事恶性血液病的早期诊治、发病机制以及靶向治疗等方面的研究。先后主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金、南方医科大学青年培育计划项目以及南方医院院长基金重点项目等，参与多项国家及省级科研基金，发表国内外相关论文十数篇。

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