惰性淋巴瘤是一组临床进展相对缓慢的非霍奇金淋巴瘤（NHL），随着诊断技术的提高和国民生活方式的改变，我国新诊断的惰性淋巴瘤患者呈现逐年增多的态势。BTK抑制剂等新药的面世后，惰性淋巴瘤患者的生存获得显著提升，但仍面临重重挑战。针对当下的诊疗痛点，中国医学科学院血液病医院成立了全国首家惰性淋巴瘤专科门诊，探索诊疗新模式。医脉通特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵教授、易树华教授探讨惰性淋巴瘤的诊疗现状，分享成立惰性淋巴瘤专科门诊的初衷与心得，畅谈BTK抑制剂在慢性淋巴细胞白血病（CLL）等惰性淋巴瘤中的应用。

医脉通：近年来，我国淋巴瘤患者的预后有所改善，但规范化诊疗之路仍然任重道远，请您结合目前惰性淋巴瘤的诊疗现状，谈谈实施全程管理的重要意义？

邱录贵教授：惰性淋巴瘤是临床中备受关注的淋巴瘤类型，其临床进展缓慢，病程较长。近年来，以伊布替尼为代表的分子靶向药物BTK抑制剂等新药的出现，正在逐步改变惰性淋巴瘤的治疗模式，显著延长患者生存期，研究显示伊布替尼治疗CLL患者可使其预期寿命与正常人群相似¹。部分惰性淋巴瘤患者经过规范化的治疗和管理，生存期可大大延长，甚至达到终身治愈²。惰性淋巴瘤已经成为像高血压、糖尿病一样需要长期治疗和观察的慢性疾病。

然而目前我国惰性淋巴瘤患者接受规范化诊疗的情况并不理想，存在误诊率高、治疗及随访依从性差等问题。惰性淋巴瘤兼顾慢性病和肿瘤两个特征，因此惰性淋巴瘤患者的全程管理尤为重要²。

全程管理包括患者就诊引导、规范化诊疗推进和康复期随访三部分²。就诊引导可帮助患者尽快到相关科室就诊，推进早期诊断；规范化诊疗的推进促使患者配合临床进行足疗程的规范治疗，从而改善预后；康复期随访帮助患者监测不良反应、规范用药、提高依从性，进而提升治疗效果和生活质量。

医脉通：面对惰性淋巴瘤的诊疗难题，中国医学科学院血液病医院又交出了新的答卷，2024年1月正式揭牌成立全国首家惰性淋巴瘤专科门诊。请您谈谈成立专科门诊的初衷？专科门诊的成立能够为患者带来哪些益处？

易树华教授：惰性淋巴瘤是一组异质性较强的疾病，准确判断每例患者的病情并做出治疗选择尤为重要。惰性淋巴瘤有“三个三分之一”的特点，即三分之一有治疗指征的患者需要尽快治疗，三分之一患者需要观察一段时间再进行治疗，三分之一的患者终生都不需要治疗。我们成立专科门诊希望做到“专病、专门诊、专治”，针对不同类型的惰性淋巴瘤患者，我们会结合患者自身情况制定诊疗方案，力争让患者最大程度的受益。

惰性淋巴瘤是伴随患者一生的疾病，患者通常需要定期随访，反反复复地奔走于医院之间往往会让患者身心俱疲，这也是我们成立专科门诊的原因之一。我们致力于简化就医流程，节约就诊时间，为患者提供更便捷的全周期诊疗服务。我们还与全国各省市级医院形成上下转诊联盟，力求达到全国同质化诊疗，为患者提供质量更高的诊疗服务。

惰性淋巴瘤专科门诊旨在为患者提供标准化、规范化、优质化的全程管理，在提供专业治疗的同时，也能够帮助患者节约时间和精力。我们希望尽可能减少淋巴瘤给患者带来的生活影响，让淋巴瘤患者活得更长活得更好。

医脉通：请您结合临床诊疗经验谈谈惰性淋巴瘤CLL的全程管理，在规范用药和不良反应管理等方面有哪些注意事项？

邱录贵教授：与其他惰性淋巴瘤一样，CLL确诊后应首先明确是否需要治疗。对于不具有治疗指征的患者不应过早进行治疗，对于具有治疗指征的患者应尽快进行相应治疗。在治疗方案的选择上，国内外指南均推荐使用以小分子靶向药物BTK抑制剂为主的治疗。由于BTK抑制剂需要长期治疗至疾病进展或不能耐受，因此患者在BTK抑制剂治疗期间应定期进行随访，包括每1~3个月行血细胞计数，肝、脾、淋巴结触诊检查及BTK抑制剂相关不良反应监测等³。

在不良反应监测方面，应特别注意感染和第二原发肿瘤的出现。由于大多数CLL患者发病年龄较大，存在体液免疫缺陷且治疗方案大多含有免疫抑制剂，因此CLL患者存在较大的各种病原体（细菌、病毒）感染的风险⁴。研究显示，感染是导致患者死亡的主要原因⁵，与没有严重感染的患者相比，经历严重感染患者的总生存期显著缩短（p＜0.001）⁶。第二原发肿瘤在CLL患者中的发生率约为16.6%，研究显示，与未出现第二原发肿瘤的患者相比，伴第二原发肿瘤的CLL患者总生存期（OS）更短（中位OS：14.28年 vs 12.41年）（图1）⁷。

图1 未出现第二原发肿瘤 vs 伴第二原发肿瘤CLL患者OS

医脉通：BTK抑制剂对惰性淋巴瘤的治疗具有重要价值，自2017年首款BTK抑制剂伊布替尼在国内上市后，陆续又有多款BTK抑制剂在国内上市。在安全性方面，这些BTK抑制剂存在哪些差异？对患者的用药选择有哪些影响？

易树华教授：伊布替尼是全球首个获批上市的BTK抑制剂，在其之后陆续上市了其他BTK抑制剂，在BTK抑制剂中以伊布替尼的上市时间最长，临床数据和使用经验最为丰富。

在安全性方面，一项纳入61项试验，包含6458例患者和68个治疗组的荟萃分析评估了伊布替尼与其他BTK抑制剂的不良事件（AE），研究结果显示，伊布替尼的感染和第二原发肿瘤的发生率均显著低于其他BTK抑制剂（图2）⁸。

图2 荟萃分析中BTK抑制剂AE发生率比较

对于初治CLL患者，SEQUOIA研究显示CLL患者接受其他BTKi治疗时第二原发肿瘤发生率（18.8% vs 12.3%）高于苯达莫司汀联合利妥昔单抗⁹。对于经治CLL患者，ALPINE研究和ELEVATE研究等结果显示，接受伊布替尼治疗的CLL患者第二原发肿瘤发生率（ALPINE研究：6.3% vs 8.3%；ELEVATE研究：7.6% vs 9.0%）低于其他BTK抑制剂^10-12。此外，ALPINE研究提示伊布替尼组的COVID-19感染发生率（4.9% vs 6.8%）也低于其他BTK抑制剂^10,11。多项回顾性研究报道，接受伊布替尼治疗的CLL患者相比接受其他治疗方案者，可减轻或不加重COVID-19感染症状，降低重症感染后的住院率¹³。

感染和第二原发肿瘤发生率低可能与伊布替尼的作用机制有关，作为一种高效、高选择性的口服小分子BTK抑制剂伊布替尼不仅可以靶向BCR信号通路直接杀灭肿瘤细胞，还可调节T细胞的分化及功能，促进CLL患者免疫功能重建，恢复抗肿瘤免疫应答¹⁴。

在临床实践中，需要整体考虑患者的一般状况、并发症等因素，选择合适的BTK抑制剂，并结合科学、规范的全程管理，为患者制定个体化的治疗策略。伊布替尼在降低感染和第二原发肿瘤发生风险方面具有潜在优势，对于基线评估感染和第二原发肿瘤发生风险较高的患者来说，伊布替尼可能是一种较为安全的选择。

总结

近年来，新药如BTK抑制剂的问世给惰性淋巴瘤的治疗带来了重大突破，显著延长了患者的生存期。然而，我国惰性淋巴瘤的规范化诊疗仍然面临挑战。为此，中国医学科学院血液病医院成立了全国首家惰性淋巴瘤专科门诊，旨在为患者提供标准化、规范化、优质化的全程管理。在CLL的全程管理中，应注意规范用药和不良反应管理。对于CLL患者，伊布替尼能够在降低肿瘤负荷的同时改善免疫功能，带来双重获益。且与其他BTK抑制剂相比，伊布替尼的感染和第二原发肿瘤的发生率较低，是一种较为安全的治疗选择。

全程管理的推进不仅是惰性淋巴瘤治疗模式的革新，更是对患者权益的保障。通过全程管理，患者能够享受到个性化、细致化的诊疗服务，提高治疗效果和生存质量。随着全程管理的不断深入发展，相信我国惰性淋巴瘤的诊疗水平将会进一步提升，为患者带来更多希望和福祉。

邱录贵 教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

淋巴瘤诊疗中心主任主任医师

中国医学科学院北京协和医学院长聘副教授、博士生导师

天津市脐带血造血干细胞库主任

国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家

国际骨髓瘤学会（IMS）委员

国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会委员《Blood Advances》杂志编委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委会名誉主委

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会第六届理事会副理事长

《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委

完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项

发表论文近500篇，其中SCI论文150余篇；主编专著5部

获国家发明专利5项获省部级成果一等奖2项

易树华 教授

医学博士 
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）
国家血液系统疾病临床医学研究中心 
主任医师、博士研究生导师
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第六届委员、学术秘书
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会首届常务委员兼秘书长中国华氏巨球蛋白血症工作组组长中国滤泡性淋巴瘤工作组副组长中国免疫学会血液免疫分会委员中国实验血液学会血液免疫学组委员天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
天津市医疗健康学会血液学专委会第一届委员
天津市血液与再生医学会理事
天津市中西医结合学会专业委员会青年委员
执笔撰写多个淋巴瘤诊治指南与专家共识。
国际华氏巨球蛋白血症专家共识起草专家。
《中国肿瘤临床》、《白血病・淋巴瘤》、《Blood and Genomics》杂志编委。

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