2024年4月26～27日，一年一度备受瞩目的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会在泉城济南成功召开。本次CSCO指南大会见证了多部CSCO肿瘤诊疗指南的制定及更新。在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》同样迎来了多项策略的更新。EGFR ex20ins突变作为NSCLC领域近几年的研究热点之一，其新药研发取得了一定突破，因此本次更新的指南对该突变靶向的治疗策略推荐也进行了调整，
实力出道: 舒沃替尼获CSCO指南EGFR ex20ins突变NSCLC后线治疗唯一“I级推荐”
医脉通：EGFR ex20ins突变是EGFR阳性NSCLC中的第三大突变，其恶性程度高，异质性强，预后差，亟需引起重视。《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》将舒沃替尼作为经治的EGFR ex20ins突变NSCLC患者治疗的唯一“I级推荐”方案，作为CSCO编委会组长，在您看来，舒沃替尼获得“I级推荐”主要基于哪些优势？
周彩存教授：此次更新将舒沃替尼作为EGFR ex20ins突变晚期NSCLC后线治疗“I级推荐”（图1）[1]，主要基于其中国注册临床研究“悟空6”（WU-KONG 6）的研究证据，该研究成果入选了2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的口头报告（Oral Abstract Session），且全文已发表于顶级期刊《The Lancet Respiratory Medicine》，获国际学术界高度认可。
图1. 《2024版 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》EGFR突变非小细胞肺癌的治疗推荐
“悟空6”（WU-KONG 6）研究显示，舒沃替尼针对经治的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC 客观缓解率（ORR）高达61%，该研究数据是目前已报告的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC后线探索方案中的最佳ORR[2]。在安全性方面，舒沃替尼的不良反应谱和传统EGFR-TKI类似，绝大多数是1-2级不良反应，整体安全性良好[2]。由于舒沃替尼在EGFR ex20ins突变晚期NSCLC后线治疗中疗效和安全性兼优，且目前已经中国国家药品监督管理局（NMPA）获批上市。所以舒沃替尼进入《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》EGFR ex20ins突变晚期NSCLC后线治疗“I级推荐”顺理成章，并获得了各位专家的一致同意。这也进一步传达出我们对于EGFR ex20ins突变晚期NSCLC后线治疗的明确观点，即针对该类患者应给予舒沃替尼精准靶向治疗，而非传统化疗方案。
检测先行：精准检测是EGFR ex20ins突变NSCLC实现精准治疗的基石
医脉通：近年来，EGFR ex20ins突变NSCLC的精准治疗探索如火如荼。根据您丰富的临床经验，针对EGFR ex20ins突变NSCLC患者，您会如何制定合理的精准诊疗策略使患者得到更长生存和更高的生活质量？
王洁教授：在精准治疗时代，检测先行理念已深入人心。对于拟行靶向治疗的NSCLC患者，均推荐进行包含EGFR ex20ins突变在内的EGFR基因检测[3]。
EGFR ex20ins变异亚型众多，具有高度分子异质性，目前已报告检出200余种，因此临床检测需进一步规范。
在我国临床实际应用中，由于检测成本和可及性等因素，初次检测使用PCR技术的情况更为多见。因此，在PCR检测驱动基因突变阴性的情况下，基于EGFR ex20ins突变NSCLC患者的临床特征，比如女性、腺癌、不吸烟等因素，应考虑进行NGS复测。此外，对于送检标本，若无法获取合格的组织或细胞学样本，也可考虑应用体液标本进行检测。
当然，不仅是对于EGFR ex20ins突变，对所有靶向治疗可及的靶点均应积极推进规范化、精准化检测落地。同时应进一步利用大量的临床研究和真实世界研究数据，针对我国肺癌患者建立大数据平台，以求全面了解我国不同分子分型肺癌患者的临床病理特征和分子流行病学特征，从而助力患者获益更大化。
并驱争先：EGFR ex20ins突变NSCLC一线靶向单药与联合治疗探索模式双开花
医脉通：随着EGFR ex20ins突变NSCLC的治疗探索不断向一线布局，我们可以看到其一线治疗模式当前基本分为两类，一类是以Amivantamab+化疗为代表性的联合治疗模式，一类是靶向单药治疗模式。在您看来，您更看好哪种模式的发展前景？以及您对EGFR ex20ins突变NSCLC的未来探索有哪些期待？
程颖教授：Amivantamab和
舒沃替尼在2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上报告的“悟空”（WU-KONG）系列研究的汇总分析（N=28）结果令人鼓舞：舒沃替尼单药一线治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC确认的ORR（cORR）高达78.6%，300mg组的中位无进展生存期（mPFS）为12.4个月，且安全性良好[9]。在目前针对EGFR ex20ins突变NSCLC的靶向新药中，展现出“同类最佳”潜质。
无论是联合模式还是单药模式，“高效低毒”永远是我们所追求的治疗理念。对于联合治疗，安全性需谨慎考量；对于靶向单药，舒沃替尼的安全性已证实较为良好，如果其疗效能够与联合治疗相媲美，那无疑是一个更优选择。基于目前所报告的一线数据，舒沃替尼单药方案与Amivantamab联合化疗方案疗效相当甚至更佳。所以我们十分期待舒沃替尼一线治疗的III期临床研究“悟空28”（WU-KONG 28）可以取得理想结果，为EGFR ex20ins突变NSCLC的一线治疗策略提供更多指导。
除舒沃替尼和Amivantamab外，当前还有多款在研药物也在广泛布局中，因此如何进一步确立一线优选方案，明确优势人群值得探讨。今年即将召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会也会披露更多结果，相信这将为EGFR ex20ins突变NSCLC的治疗带来更多启示。
大有可为：EGFR ex20ins突变NSCLC一线靶向治疗或将掀起革新浪潮
医脉通：对于EGFR ex20ins突变NSCLC，多款靶向治疗药物在研，目前我国尚无一线标准靶向方案获批，化疗方案临床获益有限，患者仍存在未满足的治疗需求。请您分享一下EGFR ex20ins突变NSCLC的一线靶向治疗格局在最近的2-3年会发生怎样的变化？为什么？
周彩存教授：与EGFR敏感突变不同，EGFR ex20ins突变因其独特的空间构象导致了明显的空间位阻和药物结合口袋减小，进而阻止了与传统EGFR-TKI的有效结合。新型EGFR-TKI对药物的结构设计进行了创新性研发，如莫博赛替尼、舒沃替尼等，力求实现治疗突破。但莫博赛替尼的一线治疗研究并未证实其疗效优于化疗，已经失败。目前在EGFR ex20ins突变晚期NSCLC一线治疗领域，比较有代表性的三项研究主要包括“悟空28”（WU-KONG 28）研究、PAPILLON研究以及FURVENT研究。
“悟空28”（WU-KONG 28）是一项全球多中心、III期、随机对照的临床研究，旨在探索舒沃替尼单药对比含铂化疗一线治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的疗效和安全性。该研究进展迅速，这体现了无论是研究者还是患者均对该研究以及对舒沃替尼治疗疗效充满信心，期待“悟空28”（WU-KONG 28）研究可以为我们带来惊喜，助力患者实现更长生存。如果研究取得成功，这意味着EGFR ex20ins突变晚期NSCLC将真正迎来首款小分子TKI类靶向治疗药物的突破，并且是由中国自主创新的靶向药物。
III期PAPILLON研究的Amivantamab联合化疗方案目前已在美国获批，该研究数据较为亮眼，研究结果也在《新英格兰医学杂志》正式发表。数据显示，Amivantamab联合化疗较单纯化疗一线治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC mPFS延长近一倍[8]。但该联合方案仍是基于化疗的一线方案，在临床实践中从适用性的角度来看，并非所有的患者都愿意接受化疗治疗。
FURVENT也是一项全球多中心、III期、随机对照研究，该研究基于传统EGFR-TKI
此外，其他多款针对EGFR ex20ins突变晚期NSCLC一线治疗探索的靶向药物也已进入临床研究阶段，但未来的疗效数据能否比肩甚至超越现有的靶向治疗方案，仍需要通过更多临床研究结果来验证。
小结
《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》的更新将为我国EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者的治疗带来更多有效指导，进而使治疗策略更加规范化、精准化，进一步满足患者需求。在未来，相信随着更多靶向药物相关研究成果的不断公布，EGFR ex20ins突变NSCLC有望进一步建立精准治疗格局，实现从晚期患者一线治疗及后线治疗、早中期患者围术期治疗亦或是同步放化疗后巩固治疗的精准管理全覆盖。
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