尿路上皮癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤，易复发、转移且临床预后较差，现有治疗方案未能显著提高患者的临床获益。抗体偶联药物（ADC）以更加精准化和个体化的诊疗特点在尿路上皮癌的临床研究中不断取得突破。在近日召开的第二届中国泌尿肿瘤临床研究论坛上，医脉通特邀北京大学肿瘤医院盛锡楠教授解读ADC药物在泌尿肿瘤领域的发展现状与研究进展。

医脉通：在尿路上皮癌领域，ADC的研发备受瞩目。ADC联合免疫治疗是目前尿路上皮癌领域的研究热门之一，能否请您为我们介绍一下，这一治疗方案有哪些最新进展？

盛锡楠教授：ADC已成为晚期尿上皮路癌的关键治疗策略。国内外有多个ADC药物，包括Enfortumab Vedotin（EV）、维迪西妥单抗、戈沙妥珠单抗等，单药治疗在晚期尿上皮路癌的后线治疗中显示出较好的疗效。同时ADC药物可能诱导免疫原性细胞死亡（ICD），从而与免疫治疗产生协同抗肿瘤效果，进一步提高疗效，因此ADC联合免疫治疗也是一个重要的探索方向。

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，EV联合帕博利珠单抗用于局部晚期或转移性尿路上皮癌一线治疗的全球多中心Ⅲ期临床试验EV-302研究重磅公布。与常规化疗相比，EV联合帕博利珠单抗治疗的客观缓解率（ORR）从44.4%提高至 67.7%，中位无进展生存（mPFS）和中位总生存（mOS）近乎翻倍，从mPFS从 6.3个月延长至12.5个月，mOS从16.1个月延长至31.5个月。多年来，含铂化疗在局部晚期或转移性尿路上皮癌一线治疗中的地位难以撼动，而EV-302研究首次超越化疗，建立了局部晚期或转移性尿路上皮癌一线治疗新标准。

同时我们看到国产ADC药物维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗在转移性尿路上皮癌中也展现出了良好的治疗前景。研究纳入41例转移性尿路上皮癌患者，61%的患者未接受过针对局部晚期或转移性疾病的系统性治疗，58%的患者HER2表达阳性（IHC 3+或2+ ISH+）。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的数据显示，所有患者的ORR达到73.2%，mPFS为9.2个月，并且最新的随访数据显示其mOS已经达到了33个月。这一突出的疗效，证明了免疫联合抗HER2-ADC这一治疗策略产生了“1+1>2”的协同增效作用。基于这一研究结果，目前维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗对比铂类化疗治疗晚期尿路上皮癌的随机对照III期研究正在进行中，并且已接近尾声，希望这一研究结果会为我们给患者制定最佳的临床决策提供更好的依据。

此外，靶向Trop-2的ADC戈沙妥珠单抗是晚期尿路上皮癌二线及后线治疗的重要中坚力量。戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗在既往铂类治疗失败后的晚期尿路上皮癌中的研究数据显示，ORR为41%，mPFS为5.3个月，mOS为12.7个月，较既往研究中免疫单药治疗有明显提升，且患者中位OS超过1年，联合治疗的安全性和耐受性也较好。总体而言，免疫联合ADC是当前的一个主流探索方向。

医脉通：随着研究的不断深入，新型ADC药物不断涌现，包括抗HER2药物、抗TROP2药物、抗NECTIN4药物等，那么在临床实践中又该如何选择？需要考量哪些因素？

盛锡楠教授：在临床实践中，随着ADC药物的陆续上市，临床医生面临的问题远比单纯的疗效数据复杂。中国医生在日常工作中最常面临的就是性价比问题，这主要涉及治疗费用与患者经济负担。目前，维迪西妥单抗用于既往接受过含铂化疗且HER2过表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌的适应证已进入医保，戈沙妥珠单抗虽已在国内上市，但目前仅获批乳腺癌适应证，而EV在国内还未完全获批上市。从可及性的角度来看，目前维迪西妥单抗在晚期尿路上皮癌领域的可及性更高。

另一方面，我们要筛选出真正能从ADC治疗中获益的患者。HER2是尿路上皮癌的一个独立预后因素，其表达水平不仅与患者的整体预后相关，而且对于预测维迪西妥单抗治疗的有效性具有重要指导意义。此外，无论是NECTIN4还是TROP2，其表达水平都与ADC药物的疗效相关。因此在ADC药物的研发和临床应用中，生物标志物扮演着至关重要的角色，有助于实现ADC临床益处最大化。

同时，药物不良反应也是不容忽视的问题。每种药物都有其独特的不良反应特点，包括血液学不良反应、消化道反应、周围神经病变、肝、肺和心脏毒性等。因此，在选择药物时，需根据患者的基础疾病和身体状况进行综合考虑。

最后，晚期尿路上皮癌的治疗如何“排兵布阵”也值得关注。随着相关治疗药物适应症的不断扩展，如何在一线、二线、三线治疗中合理使用这些药物将成为未来面临的挑战。

总之，ADC药物为尿路上皮癌的治疗提供了新的方向，但同时也带来了多重挑战，需要医生在实际应用中仔细权衡各种因素。未来随着临床经验的积累以及更多研究的开展，相信我们能更好地解决这些问题，为患者提供更优质的治疗策略。

医脉通：ADC在其他泌尿肿瘤中的研究现状如何？您对此有何期待？

盛锡楠教授：尽管晚期肾癌治疗以免疫治疗联合抗血管生成药物为主，晚期前列腺癌依赖于内分泌药物，但当前的治疗策略仍有局限性，在这些治疗方式失败之后，我们仍需寻找新的治疗途径。ADC作为一个新兴的研究方向，除了尿路上皮癌，在其他泌尿肿瘤领域也进行了一系列的探索性研究。例如维迪西妥单抗治疗HER2阳性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的研究正在开展，EV治疗前列腺癌的研究数据也有相关报道，其他靶向不同抗原的ADC也在临床试验阶段，如PSMA，TROP-2，STEAP1，TF 和 DLL-3等。在肾癌、前列腺癌等泌尿肿瘤中，鉴于常规治疗已取得显著疗效，因此ADC药物的角色更多的是在后线治疗领域，而对于尿路上皮癌，ADC药物更有潜力前移至前线治疗。

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