作者：黄畅晓，彭珠芸，李力，陆军军医大学大坪医院妇产科中心

胎盘植入性疾病（placental accreta spectrum disorders，PAS）是指滋养层细胞异常侵及部分或全部子宫肌层的一组疾病，又称为病理性黏附性胎盘，其发生机制可能是由于子宫内膜与肌层界面缺陷引起蜕膜化异常，从而导致胎盘绒毛或滋养层异常侵入子宫肌层［1-2］。PAS的发病率约为0.3%，近年由于全球剖宫产率的升高而逐年上升［3］。

PAS根据胎盘侵入的深度，可分为胎盘粘连（placenta accreta，PA）、胎盘植入（placenta increta，PI）以及穿透性胎盘植入（placenta percreta，PP）［2-5］。胎盘侵入程度越严重，导致严重产科出血的风险越大，甚至可能导致失血性休克、周围器官损伤、晚期产后出血和消耗性凝血功能障碍、输血相关并发症、急性呼吸窘迫综合征、血栓栓塞、感染性疾病、多系统器官衰竭等，是引起孕产妇死亡的重要原因［6-7］。本文总结了胎盘形成过程中PAS的高危因素以期对未来产科预防PAS提供工作参考。

1  胎盘形成的生理概况

囊胚着床时趋向于选择血供丰富且氧气充足的环境。子宫底部肌层发达且血供丰富，加之各种趋化因子的定向作用，大部分囊胚着床于该部位。着床后滋养细胞分裂增殖，绒毛内层分化为细胞滋养细胞，绒毛外层分化为合体滋养细胞，两层滋养细胞增殖、扩展形成绒毛膜干。同时，子宫螺旋动脉和子宫静脉破裂，使绒毛间隙充满母体血液。每个绒毛膜干均有脐动脉和脐静脉的小分支，胎儿血流经绒毛膜干却不与母体血直接相通。每个绒毛膜干又发出多条分支，经过不断增殖逐渐形成胎盘［8］。妊娠早中期胎盘可能占据子宫腔面积较大，胎盘边缘距离子宫颈较近。从妊娠中期开始，胎盘出现“胎盘移行”现象，即胎盘逐渐向宫底部迁移。“胎盘移行”在妊娠中晚期呈现动态性。当胎盘位于子宫肌层相对较薄、血供相对不足的子宫下段时，胎盘边缘部位的滋养细胞不断凋亡而导致萎缩，而位于子宫体部及底部的胎盘边缘因血供丰富，滋养细胞不断增殖，胎盘边缘不断上移。妊娠晚期，子宫下段被动拉长，也使胎盘边缘距离子宫颈的位置不断延长，最终形成正常位置的胎盘［6，9］。因此，正常胎盘的形成需满足以下条件：正常的子宫内膜、子宫形态的完整性、子宫平滑肌收缩被抑制以及各种趋化因子的相互协同作用。任何因素导致以上条件发生变化都可能出现胎盘的异常。

2  前置胎盘是PAS的高危因素之一

前置胎盘（placenta previa）是指妊娠28周后胎盘低于胎先露部，附着于子宫下段，胎盘下缘达到或覆盖子宫颈内口的妊娠相关性疾病。近10年来临床发现，瘢痕子宫（前次剖宫产）合并前置胎盘可导致严重的产科出血。由于个案报道不断增多，提出了凶险性前置胎盘（pernicious placenta previa）的概念，即前次有剖宫产史，此次妊娠为前置胎盘，胎盘覆盖原剖宫产切口［8，10］。在既往对于前置胎盘合并瘢痕子宫伴发PAS的重视度不足，导致再次剖宫产时经常出现严重的术中及术后出血，加入“凶险性前置胎盘”一词，旨在引起产科临床医师的警觉，避免准备不充分盲目手术，导致孕产妇死亡。超声检查对PAS的诊断率低，磁共振成像（MRI）检查也缺乏敏感性。随着对疾病认识的不断深入，发现“凶险性前置胎盘”非诊断名词，且瘢痕子宫合并前置胎盘患者并非全部伴有PAS，而术中术后发生严重出血的情况多见于伴发PAS，若前置胎盘覆盖剖宫产瘢痕，但无胎盘植入或胎盘植入程度较轻，则出血明显减少，考虑继续使用“凶险性前置胎盘”的概念不再适宜［11］。中华医学会妇产科学分会产科学组前置胎盘的诊断与处理指南（2020）仅分为两类，即前置胎盘和低置胎盘，未再提出“凶险性前置胎盘”的单独分类［12］。2021年起专家呼吁按照国际分类统一规范化命名为“胎盘植入性疾病”［7，12-14］。

前置胎盘是发生PAS的高危因素。5%的孕妇在妊娠中期发现胎盘前置状态，随着子宫下段的形成和“胎盘移行”，有90%可在37孕周前移行至正常位置，发生率下降到0.3%～0.9%［12］。但也有部分孕妇妊娠中期时，邻近或覆盖子宫颈的滋养细胞可向下延伸至血供丰富的子宫颈。尤其胎盘覆盖子宫颈内口的范围＞15 mm时，由于血供得到改善，“胎盘移行”停止，滋养细胞不断增生，绒毛膜干排列紊乱，胎盘边缘不断增厚，此时胎盘边缘的滋养细胞不再凋亡，不断侵袭子宫下段及子宫颈肌层，导致PAS［15-17］。随着孕周增加子宫增大，子宫前壁比后壁增长更快，子宫前壁肌细胞更加肥大，肌层较子宫后壁更厚，血供更加丰富，导致子宫前壁的胎盘更容易“胎盘移行”，子宫后壁胎盘形成前置胎盘可能性更高。“胎盘移行”的倾向性导致形成前置血管风险更高。子宫颈边缘或覆盖在子宫颈的滋养细胞凋亡，胎盘可以移行，但胎膜上的血管可能持续存在。因此，在中孕期间应通过经阴道超声检查排除前置血管可能，诊断更清晰［13，17-18］。

3  剖宫产术后瘢痕导致PAS的风险增加

剖宫产术后瘢痕导致PAS的机制目前尚不清楚，但剖宫产手术形成的瘢痕可中断子宫肌层的连续性，改变子宫肌层的蠕动和子宫收缩力，导致瘢痕子宫在妊娠晚期胎盘位于子宫侧壁的可能性更大。胚胎着床时子宫肌层连续性的改变导致着床位置偏低，若着床在剖宫产瘢痕区域或直接植入到瘢痕内，可形成PAS［1，9］。胚胎着床时，增加子宫内膜容受性的蛋白如整合素β3和白血病抑制因子（leukemia-inhibitory factor，LIF）等，在瘢痕区域范围内可出现过度表达，使胚胎着床更易发生在瘢痕区域甚至瘢痕处。剖宫产瘢痕区域血供不丰富，滋养细胞生成过程中易缺氧，从而刺激滋养细胞增生，早期胚胎仍可代偿，但缺氧状态使得滋养细胞可过度表达缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1α和-2α，使细胞凋亡减少，刺激毛细血管重塑，局部组织产生免疫耐受，导致滋养细胞过度增殖甚至发生病理性增殖（植入子宫肌层）从而形成PAS［19］。此外，剖宫产瘢痕部位富含胶原蛋白，滋养细胞在该区域黏附较牢固，使“胎盘移行”过程受阻，甚至可能向反方向增殖，最终形成前置胎盘。在胎盘形成过程中，间质滋养细胞协助螺旋动脉重构，可在正常蜕膜化后的子宫内膜中保证胎儿血供。但剖宫产瘢痕无蜕膜覆盖，滋养细胞可直接附着于子宫肌层发生PAS，严重者可穿透至腹腔。由于PAS的胎盘组织血管结构紊乱，胎盘处于缺氧状态，延长了滋养细胞侵袭时间和侵袭深度。由于瘢痕局部组织缺乏蜕膜化，由蜕膜分泌的抗侵袭因子缺乏，滋养层中的基质金属蛋白酶 （matrix metalloprotease，MMP）-2 和MMP-9分泌减少，也可导致滋养层过度侵袭。蜕膜化缺乏还可使异常的蛋白水解和蜕膜干扰蛋白酶抑制剂的释放，也可导致PAS［20-21］。

4  辅助生殖技术也是PAS的高危因素

近年研究表明，辅助生殖技术尤其是体外受精对于胚胎着床位置的选择有一定的影响。囊胚和子宫内膜之间的初始接触是在附着过程中进行的，也决定了着床部位通常位于子宫底部和体部［22-23］。胚胎着床部位子宫内膜的蜕膜化可适应胚胎的生长和滋养细胞增生。子宫底部血流供应最充足，是胚胎着床的最佳部位。但仍有12%的胚胎在接近子宫峡部的位置着床，而11%在子宫颈，6%的胚胎可能在进入宫底部后再次迁移至子宫其他部位甚至超出子宫（如输卵管）［24］。如果胚胎没有着床在最佳的子宫内膜区域，可能因缺氧缺血导致胎盘增厚或胎盘发育结构紊乱，增加了胎盘靠近子宫颈或覆盖子宫颈继续增长的可能性。辅助生殖技术以及子宫内膜异症时，子宫收缩的频率和幅度增强，胚胎移行至子宫颈的可能性增加，导致胚胎在偏向子宫颈的部位着床，胎盘发育后位置偏低，最终形成前置胎盘以及PAS［25-26］。

5  PAS的预防

PAS最重要的危险因素是既往剖宫产。随着剖宫产率的上升，PAS和前置胎盘的发生率也不断上升。预防PAS的最佳措施是避免子宫瘢痕的形成，包括减少无医学指征剖宫产（社会因素）、意外妊娠的人工流产、宫腔镜检查导致的子宫损伤，子宫肌瘤剔除以及超医学指征的宫腔探查手术。如剖宫产手术不能避免，有指征的剖宫产对于手术时机的选择也是减少PAS的有效措施。根据北欧产科监测研究机构（the Nordic Obstetric Surveillance Study，NOSS）报道，与急诊剖宫产相比，首次选择性剖宫产后发生PAS的相对风险为4.1（95%CI 2～8.1）［27］ 。一项单中心病例对照研究表明，首次选择性剖宫产（未进入产程）的孕妇比前次急诊剖宫产孕妇再次妊娠时更容易发生PAS（OR=3.0，95%CI 1.5～6.1）［28］。另一项研究显示，与前次进入产程后急诊剖宫产的孕妇相比，既往未进入产程而直接采取选择性剖宫产的孕妇再次妊娠发生PAS的概率可增加2倍［29］。以上结果提示，进入产程后能激活子宫相关的形态学，子宫下段形成较好，相应的免疫学变化使子宫损伤减小。根据超声评估显示，进入产程后中转剖宫产时，切口的选择更接近于子宫颈。在产后随访中发现近一半产妇瘢痕位于子宫颈处。但在子宫颈扩张＞5cm后中转剖宫产术时，切口选择位置低导致术后6～9个月发生瘢痕缺损的风险也增加，但与PAS的发生却没有明显相关。总体来说子宫颈扩张后中转剖宫产时，选择切口的位置子宫下段肌层更薄，对子宫肌层的损伤更小，可减少再次妊娠发生PAS的风险［30-31］。剖宫产次数的增加与PAS也呈正相关关系。每次剖宫产时，理论上选择子宫切口的位置较前次瘢痕更接近于宫体，以避免膀胱损伤和瘢痕薄弱导致的切口撕裂。随着剖宫产次数的增加，子宫瘢痕也越来越接近胚胎着床部位，故而PAS的风险也相应增加［28，32-33］。在实施辅助生殖技术前，应充分评估患者的子宫内膜情况，改善子宫内膜内环境对于后续降低PAS的风险具有帮助。还应减少因意外妊娠导致的人工流产和超医学指征的宫腔操作，对于改善孕产妇和新生儿的预后，并防止妊娠中的胎盘异常有着重要的参考价值［28-29，34］。

6  结语

降低孕产妇死亡率是全世界重要的产科指标。近年来由于对妊娠并发症和合并症认识的不断增加，对于产科指标的控制已取得显著的成绩。我国二孩、三孩政策的开放，PAS被广泛重视，但对于PAS发病率的控制和疾病预防仍是今后工作中的重点课题［7，35-37］。PAS最主要的高危因素为既往剖宫产史、子宫瘢痕、反复宫腔内操作、前置胎盘和辅助生殖技术的应用，其他可导致PAS的高危因素有高龄、多孕次或多产次、吸烟、产褥感染等。剖宫产术式经过100年的发展已被人类熟练运用，但对于剖宫产手术的指征把握仍是将来临床工作的难题。对于剖宫产缝合技巧掌握还重视不足，如何选择手术时机和部位，辅助生殖技术适应证的把握是避免PAS的重要措施，加强科普宣传及监控也应提上日程［38］。但现阶段对于PAS的预防及诊治仍有诸多不足，亟需大样本、多中心、综合临床及母儿结局的研究进一步提供对于疾病的认识和诊疗水平，改善预后，降低孕产妇的产时、产后风险，保障母儿安全。

参考文献 略

来源：《中国实用妇科与产科杂志》2024年2月 第40卷 第2期

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