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阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种慢性、多系统性、进行性、危及生命的慢性溶血性疾病，全球发病率约为1–2例/百万人^[1]，我国预估总发病率为1例/10万人^[2]。补体抑制剂的问世开启了PNH的靶向治疗新时代，使得PNH的管理逐渐转向慢性疾病管理发展。然而，现有的C5补体抑制剂未能满足所有需求，血管外溶血、突破性溶血、侵入性给药方式（静脉或皮下注射）导致使用不便等问题仍待解决和改善。

近期，口服补体B因子抑制剂伊普可泮获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗既往未接受过补体抑制剂治疗的PNH成人患者，为中国PNH患者提供了更加便利和有效的治疗方案。值此之际，医脉通特邀天津医科大学总医院付蓉教授分享PNH的管理现状及伊普可泮获批对PNH慢病管理的意义，以飨读者。

回顾PNH管理发展历程，传统治疗方法难以满足临床需求

PNH是一种罕见的获得性克隆异常性疾病^[3]，具有一定死亡风险，若得不到有效治疗，5年死亡率约为35%，中位生存期为10年^[4]。

PNH的传统治疗手段仍然是以“保护”PNH克隆、减少补体攻击和破坏，减轻溶血为目的，以对症支持治疗为主，如无禁忌症，在急性溶血发作时，可予糖皮质激素，辅以细胞膜稳定剂（维生素E）、叶酸及碱性药物（如碳酸氢钠）治疗，其他对症支持治疗包括抗凝治疗、必要时输注红细胞、血小板以及出现感染时给予抗菌药物^[5]。然而对症支持治疗带来的缓解较为有限，且不良反应较多。例如，输血仅暂时缓解贫血且增加铁过载风险^[6-7]；激素治疗后仍有高达85.7%PNH患者经历溶血^[8]，易并发多种不良反应^[9-10]；此外，抗凝治疗后仍出现血栓的患者比例高达31.3-57.1%^[11]。

异基因造血干细胞移植是唯一可能带来治愈的手段，但临床使用仅限于合并骨髓衰竭、输血依赖性溶血性贫血等难治性PNH，或反复出现危及生命的血栓栓塞事件的患者^[5]，且移植过程中依然伴随着并发症和死亡风险^[12]。

补体抑制剂首次突破，但仍存在未尽之需

C5补体抑制剂开创了PNH靶向治疗的新时代，临床研究证实，C5补体抑制剂可缓解血管内溶血，降低血栓发生率，减少红细胞输注，改善器官损失，延长生存期。然而，C5补体抑制剂无法解决血管外溶血，突破性溶血发生率达11-27%，且40-72%患者仍发生持续的残存贫血，无法摆脱输血依赖。此外，C5补体抑制剂的静脉或皮下注射的给药方式需要患者频繁往返医疗机构接受治疗，使得患者无法恢复到正常的生活状态^[13-16]。基于此，从机制上游出发，探索如何进一步改善血管内外溶血，摆脱输血依赖，为患者带来更好的生活质量，真正实现PNH规范化管理，成为近年来的研究重点。

柳暗花明又一村，伊普可泮全面抑制血管内外溶血，助力患者回归正常生活

新型补体抑制剂主要针对补体激活的早期阶段进行研发。补体B因子抑制剂伊普可泮是一种靶向补体B因子的小分子、可逆性旁路途径抑制剂，作用于C5末端通路的上游，可同时抑制血管内溶血和血管外溶血。与作用于补体激活通路末端的C5补体抑制剂相比，作用于旁路途径的抑制剂有更好的选择性，对免疫系统防御外来病原体的影响更小^[17]。补体B因子抑制剂的出现弥补了C5补体抑制剂的不足，为PNH靶向治疗带来了重大突破。近日，伊普可泮获得NMPA批准，用于治疗既往未接受过补体抑制剂治疗的PNH成人患者。在约4个月前，伊普可泮治疗成人PNH的适应症也已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。

立足研究，直面数据，近2/3患者的血红蛋白可恢复至正常水平

APPOINT-PNH研究[18]显示，在未接受过补体抑制剂治疗的成人PNH患者中，给予伊普可泮单药治疗后，92%的患者在未输注红细胞的情况下血红蛋白水平相较基线增加≥2g/dL，近2/3患者的血红蛋白恢复至正常水平（≥12g/dL），98%的患者避免输血。治疗后95%患者的乳酸脱氢酶（LDH）水平不高于正常范围上限的1.5倍，绝对网织红细胞计数较基线的校正最小二乘平均变化为－82.5×10⁹/L。同时，患者的疲劳症状表现出具有临床意义的改善，慢性疾病治疗功能评估–疲劳（FACIT-F）评分较基线增加了10.8分，接近健康人群的得分水平。

着眼需求，精益求精，伊普可泮口服给药帮助患者回归正常生活

《中国PNH患者生存状况白皮书》^[19]显示，在329例受访者中，41.3%的受访者目前为未在学/在业状态，针对无业、停薪留职、辍学在家的124例受访者，高达87.1%的患者因PNH影响而无法上学/工作。因此，患者不仅需要安全有效的治疗药物，更需要便捷的药物。

C5补体抑制剂为皮下或静脉给药，患者需要频繁往返医院，而伊普可泮作为口服药物，可简单、快速地进行给药，避免患者不断往返于居住地和医院，提高患者依从性，改善生活质量。基于伊普可泮在PNH患者中展示出的疗效及安全性情况，以及其用药便利性，伊普可泮或将改变PNH整体的治疗局面，使其回归至接近正常人群的生活状态。

云开见月明，伊普可泮获批，PNH领域启新篇

新型补体靶向治疗药物伊普可泮的出现，不仅为PNH治疗提供了新的选择，推动了PNH诊疗领域的发展，也使得PNH管理今时不同往日，主动出击摆脱“屋漏用盆接”的窘迫现状。双重溶血阻断机制、更优剂型、摆脱输血依赖等优势正使得PNH患者在一线治疗时便可获得更为全面、持久的疗效，使PNH从一个几乎不可治愈、危及生命的严重疾病转变为可接受长期管理的慢性疾病。PNH的规范化诊疗体系仍需继续向前，努力推动精准诊断、高效的分层治疗、定期随访等标准化和个性化的全程管理，使越来越多患者达到正常或接近正常的生活状态的PNH管理新目标。

小 结

PNH作为一种罕见的血液系统疾病，传统治疗手段有限，以对症支持治疗为主。在此阶段，PNH的管理旨在控制慢性补体活性，预防严重的疾病相关并发症，达到更长的生存。C5补体抑制剂的问世有效缓解了血管内溶血，但仍无法解决血管外溶血的难题，无法使患者摆脱输血依赖。补体B因子抑制剂伊普可泮的获批为PNH患者带来全新的治疗选择，循证证据已证实其可有效抑制血管内溶血和血管外溶血，且口服给药也将改善患者用药体验，提高用药依从性，改善生活质量。当各种靶向药物参与PNH治疗，PNH管理除了要控制补体活性，预防并发症，也要纠正贫血，脱离输血依赖，提高给药便利性，以实现PNH慢病管理，让患者在服药的同时回归社会，恢复正常生活，获得更好的生活。期待伊普可泮在真实世界应用中为更多患者带来获益！

付蓉 教授

医学博士、主任医师、二级教授、博士生导师 

天津医科大学总医院副院长、血液病中心主任

天津市骨髓衰竭及癌性造血克隆防治重点实验室主任

中华医学会血液学分会常委

中国医师协会血液科医师分会常委

中华医学会血液学分会红细胞学组副组长

北京癌症防治学会红细胞疾病专委会主委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国MDS/MPN工作组副组长

中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会常委 

海峡两岸卫生交流协会血液病专家委员会常委

中国医学协会血液学机构分会副主委

天津市医学会血液学分会主委

天津市医师协会血液科医师分会副会长

Journal of clinical Laboratory Analysis主编

中华血液学杂志副主编

津门医学英才、首届天津名医、天津市教学名师

主笔《再生障碍性贫血中国指南》、《PNH中国专家共识》、《纯红细胞再生障碍中国专家共识》

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