阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见的、危及生命的获得性造血干细胞克隆性疾病^[1]，其特征是补体介导的红细胞溶血伴或不伴血红蛋白尿，主要临床表现为慢性血管内溶血、造血功能衰竭及血栓形成，严重影响患者的生活质量和预后。PNH虽为罕见疾病，但我国人口基数大，且发病年龄多为青壮年，患者的临床需求不容忽视^[2]。

近日，口服补体B因子抑制剂伊普可泮获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗既往未接受过补体抑制剂治疗的PNH成人患者。此次获批主要基于针对补体抑制剂初治PNH患者的APPOINT-PNH研究的积极结果，该研究的24周核心治疗期间的完整研究数据已发表在了权威期刊《新英格兰医学杂志》^[3]上，这体现了国际学术界对伊普可泮临床研究成果和临床应用价值的高度认可。基于此，医脉通特邀研究的中国Leading PI北京协和医院韩冰教授，为我们解读伊普可泮在PNH领域的研究数据以及获批的意义。  

坚实的循证医学证据奠定伊普可泮获批基础

伊普可泮是一种口服补体B因子抑制剂，靶向补体B因子，上游阻断补体激活和放大，控制末端C5介导的血管内溶血和近端C3介导的血管外溶血，提高抗补体治疗的整体疗效。此前，APPOINT-PNH的结果已多次亮相国际舞台，包括美国血液学会（ASH）、欧洲血液学协会（EHA）、欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会。立足于临床实践，伊普可泮以坚实的循证医学证据为支撑，为在我国获批奠定了基石。

APPOINT-PNH研究^[3,4]

APPOINT-PNH是一项单臂、多中心、III期临床研究，旨在评估伊普可泮单药治疗未接受过补体抑制剂治疗的成人PNH患者的疗效和安全性。

主要终点：

随访24周，结果显示，92%的患者在未输注红细胞的情况下血红蛋白水平相较基线增加≥2g/dL（图1）。

图1 APPOINT-PNH研究中血红蛋白水平较基线增加≥2g/dL的患者比例

次要终点：

经伊普可泮治疗后，避免输血的患者比例为98%（图2）。在未输注红细胞的情况下，63%的患者血红蛋白水平≥12g/dL（图3）。治疗第24周，患者的平均血红蛋白水平为12.6g/dL（图4）。治疗后95%患者的乳酸脱氢酶（LDH）水平≤正常范围上限的1.5倍（图5）。

图2 APPOINT-PNH研究中的避免输血率

图3 APPOINT-PNH研究中血红蛋白水平≥12g/dL的患者比例

图4 APPOINT-PNH研究中从基线至第24周的平均血红蛋白水平（无论患者是否接受输血）

图5 APPOINT-PNH研究中从基线至第24周的平均LDH水平

患者的疲劳改善，24周慢性疾病治疗功能评估-疲劳（FACIT-F）评分较基线的校正最小二乘平均变化为10.8分（图6），平均FACIT-F评分达到健康人群平均水平。

图6 APPOINT-PNH研究中从基线至第24周的平均FACIT-F评分（评分范围为0-52，评分越高表示疲劳程度越低）

APPOINT-PNH研究中，24周随访期内未观察到临床突破性溶血事件或主要不良血管事件。安全性方面，伊普可泮治疗后，无患者死亡或因不良事件导致治疗终止。最常见的不良事件为头痛、新型冠状病毒肺炎（COVID-19）和上呼吸道感染，其中，头痛为非重度，且在发作后1周内消退。

双重溶血阻断机制+口服给药，伊普可泮为PNH治疗提供更优解

PNH的治疗已由对症支持治疗进入补体靶向治疗时代，在接受C5补体抑制剂治疗的PNH患者中，C3介导的血管外溶血引起的持续性贫血仍然是临床管理难点，多数患者需要进行红细胞输注。据报道，只有20%～30%接受C5补体抑制剂治疗的患者达到正常或接近正常的血红蛋白水平^[3]。

从机制上而言，伊普可泮是补体B因子抑制剂，作用于补体旁路途径中的近端通路，可有效抑制C3在PNH红细胞表面的沉积，同时控制血管外溶血和血管内溶血，进而使PNH患者的总体溶血水平大幅下降。伊普可泮在临床研究中取得的成果与其全面控制溶血的机制不谋而合，对于初治PNH，伊普可泮单药即可取得较好的治疗效果，包括提升血红蛋白水平，使接近2/3患者的血红蛋白水平达到正常或接近正常，并减少患者的输血需求，改善疲劳症状。同时，伊普可泮具有良好的安全性特征。

另一方面，尽管静脉或皮下注射给药的C5补体抑制剂经过了延长给药周期、减少用药频率的改进，但不能从根本上解决侵入性给药方式带来的不便，患者仍需多次往返医院，面临注射给药带来的疼痛与焦虑，伊普可泮的口服给药方式给患者提供了更为便捷的治疗选择，有利于提高患者的用药依从性，增强临床医生治疗PNH的信心，提升国内PNH领域的诊疗水平。

此次伊普可泮的获批有望打破治疗格局，重新定义PNH治疗标准，以便捷的口服一线治疗方案造福国内PNH患者，让其无需注射即可获得全面、持久的治疗效果，成为PNH患者全新的治疗选择，引领国内PNH的临床实践。另外，期待更多国内研究者参与到PNH的临床研究中，并在上市后积极开展高质量的真实世界研究，进一步优化治疗方案，以中国经验推动全球PNH领域的发展。

小结

响应国内患者需求和国家对于罕见病的政策要求，在积累了丰富的循证医学证据后，伊普可泮用于治疗既往未接受过补体抑制剂治疗的PNH成人患者的适应症成功在国内获批。此次获批，标志着罕见病领域迎来了一项突破性疗法，实现了治疗领域的重大变革，不仅全面提升了国内PNH患者的用药可及性，而且在提升整体疗效的同时，改善了患者的生活质量。期待随着这一创新药物的广泛应用，更多PNH患者将能够摆脱疾病束缚，回归正常生活，奔赴美好未来!

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