系统性轻链（AL）型淀粉样变是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白，沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病。近年来，随着新药的出现，AL型淀粉样变患者的生存与预后获得了显著改善。达雷妥尤单抗是全球首个靶向CD38的全人源单克隆抗体，基于其全新的作用机制以及在多项临床试验中的疗效，含达雷妥尤单抗的治疗方案已被NCCN指南、中国系统性AL型淀粉样变诊治指南等多个国内外权威指南推荐用于AL型淀粉样变患者的治疗。近期，国际著名期刊Haematologica公布了一项达雷妥尤单抗联合硼替佐米、地塞米松（DVd）治疗AL型淀粉样变II期研究的最新数据。^[1]

医脉通特邀该篇文章的通讯作者北京协和医院李剑教授进行专题访谈，结合其研究结果和临床经验，分享AL型淀粉样变的诊疗现状及达雷妥尤单抗在AL型淀粉样变患者中的应用。

医脉通：祝贺李剑教授及团队2024年在国际著名期刊《Haematologica》发表了探究DVd治疗心脏受累IIIa/IIIb期AL淀粉样变患者的前瞻性研究结果，能否请您详细介绍一下该研究的最新数据？

李剑教授：近年来，AL型淀粉样变领域进展迅速，既往硼替佐米等药物的应用显著改善了AL型淀粉样变患者的预后，降低了患者早期死亡率，但心脏受累的IIIa和IIIb期患者整体预后仍较差，特别是严重心脏受累的患者中位总生存期（OS）仅为6个月左右。国内首个获批用于治疗AL型淀粉样变药物达雷妥尤单抗的出现，为患者带来了新的治疗选择。

本项研究是一项前瞻性、开放标签、单中心II期临床试验，旨在探索DVd治疗Mayo分期（2004分期）IIIa和IIIb期的新诊断AL型淀粉样变患者的有效性和安全性。^[1]2021年5月至2022年3月，共纳入40例患者，中位年龄为59（40-77）岁，中位N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）为7801（803-35,000）pg/mL、中位心肌肌钙蛋白I（cTnI）为0.17（0.07-3.07）μg/L、中位血清游离轻链差值（dFLC）为274（72-2,966）mg/L。24例患者（60.0%）的纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级为III或IV级，12例（30.0%）患者肾脏受累、10例（25.0%）患者肝脏受累。

患者接受DVd方案治疗3个月后，总缓解率（ORR）为82.5%，其中完全缓解（CR）率为47.5%，非常好的部分缓解（VGPR）率为20.0%。ITT人群在任意时间节点下预估最佳CR率为57.5%。中位至首次血液学缓解的时间为7（7-28）天，中位至血液学CR的时间为60（7-200）天。

在器官缓解方面，患者接受6个月DVd方案治疗后，心脏缓解率为47.5%（CR：2.5%，VGPR：25.0%，PR：20.0%），4例患者（10%）出现心脏进展，中位至首次心脏缓解的时间为3（1-11）个月。获得肾脏缓解和肝脏缓解的患者比例分别为41.7%和20.0%。中位随访24个月后，8例患者由于心脏相关猝死而停止治疗，预估2年OS率为69.8%。

安全性方面，16例（40.0%）患者发生≥3级不良事件，其中，最常见的3级不良事件为腹泻（10.0%），3例患者发生了≥3级肺炎，其中2例为细菌性肺炎，1例为COVID 19感染所致。

亚组分析结果显示，在血液学缓解方面，IIIa与IIIb期患者临床缓解深度相似。尽管IIIb期患者早期（1个月内）死亡率高于IIIa期患者（25.0% vs. 5.0%），但6个月时心脏缓解率在IIIb期与IIIa期患者间相似（45.0% vs. 50.0%），IIIb期与IIIa期患者2年OS率分别为65.0%和74.3%（图1）。

图1 IIIa期与IIIb期患者OS曲线

本项研究证明了DVd方案在严重心脏受累的AL型淀粉样变患者中具有良好的安全性和潜在优势。截至目前，该研究可能是全球首个针对IIIa/IIIb期心脏受累患者开展的临床研究。相较于硼替佐米为基础的方案，DVd方案可显著提高AL型淀粉样变患者的血液学缓解和心脏缓解率，且可延长IIIb期患者生存期。与此同时，相较于D-VCd（达雷妥尤单抗+硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）方案，本研究采用无烷化剂方案（DVd），可降低治疗过程中的免疫抑制效应和骨髓抑制毒性，更有利于IIIb期患者的耐受性。

医脉通：既往治疗AL型淀粉样变患者的方案有限，ANDROMEDA研究表明D-VCd方案治疗新诊断AL型淀粉样变患者获益明显，且获得广泛血液学专家的认可，请您谈谈上述两项研究有哪些相似之处和区别？

李剑教授：ANDROMEDA是一项随机对照、国际多中心III期临床研究，也是首个针对新诊断AL型淀粉样变的国际多中心试验。^[2]该研究共纳入了388例新诊断AL型淀粉样变患者，按1:1随机分配至D-VCd组和VCd（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）标准治疗组。

在该研究中，共有60例亚洲（包括韩国、日本和中国）患者的数据，中位随访时间为11.4个月。结果显示，相较于VCd组，D-VCd组患者的血液学CR率（58.6% vs 9.7%）和6个月主要器官缓解率（心脏缓解率 46.7% vs 4.8%, P=0.0036；肾脏缓解率 57.1% vs 37.5%, P=0.4684；图2）均更高。此外，与VCd相比，D-VCd治疗显著延长了患者的主要器官恶化无进展生存期（MOD-PFS），两组风险比（HR）为0.21，D-VCd方案在AL型淀粉样变治疗中获得了更好的疗效。安全性方面，共有12例患者死亡，主要原因可能为血液学疾病进展或脏器无法耐受等。

图2 ANDROMEDA中ITT人群与亚洲人群肾脏缓解率

虽然ANDROMEDA研究在证明D-VCd联合治疗新诊断AL型淀粉样变患者临床获益方面具有里程碑意义，但该研究只纳入了心脏受累IIIa期患者，晚期心脏受累的AL型淀粉样变患者仍存在尚未被满足的临床需求。我们团队的研究同时纳入了心脏受累IIIb期的AL型淀粉样变患者，希望通过该研究进一步探究含达雷妥尤单抗方案在该类患者中的临床意义。另外，考虑到用药的安全性和耐受性，该研究采用了DVd方案治疗该类疾病负荷较重且耐受性较差的患者。

此外，EMN22研究也针对该类患者进行了探索。该研究是一项开放标签的国际II期研究，纳入了40例新诊断的IIIb期AL型淀粉样变患者，接受达雷妥尤单抗单药治疗，3个月的ORR为70.0%，6个月的心脏缓解率为27.5%，中位OS为10.3个月，相较于我们团队的研究而言数据偏低。^[1]然而，EMN22研究中患者早期（1个月内）死亡率仅为7.5%。早期达到快速且深度的血液学缓解对于AL型淀粉样变患者的器官缓解和长期生存更有意义，EMN22研究仅采用了达雷妥尤单抗单药治疗，在快速、持久的血液学缓解方面疗效有限。综上所述，达雷妥尤单抗联合用药方案治疗AL型淀粉样变患者意义更大。

随着达雷妥尤单抗等新药的引入及治疗规范性的提高，AL型淀粉样变患者的预后得到明显改善。请您谈谈您对基于达雷妥尤单抗的治疗方案在AL型淀粉样变患者中的应用有哪些展望？未来还有哪些值得探索的研究方向？

李剑教授：目前达雷妥尤单抗已经应用于新诊断AL型淀粉样变患者的治疗中，未来可能需要在更多方面进一步探索：（1）在早期淀粉样变患者中，基于达雷妥尤单抗的联合化疗方案能否替代既往的自体移植一线方案；（2）对于一线治疗后未达到CR的患者，是否需要进行达雷妥尤单抗的巩固治疗；（3）对于获得CR和高质量的游离轻链缓解的患者，给予1-2年的达雷妥尤单抗维持治疗是否能给患者带来更好的PFS获益；（4）在达雷妥尤单抗+地塞米松两药联合的基础上，对比联合第三种药物的有效性，并比较与硼替佐米、来那度胺或马法兰等不同药物联用的结果，进一步探索达雷妥尤单抗的最佳联合方案，以期获得更好的疗效和安全性；（5）随着新药时代的到来，达雷妥尤单抗与新型作用机制的药物联合的疗效值得期待，如新型单克隆抗体CAEL-101治疗AL型淀粉样变的临床试验正在进行中，未来达雷妥尤单抗与之联合或可产生更佳疗效。

总结 

ANDROMEDA研究证实D-VCd方案可为新诊断AL型淀粉样变患者带来显著临床获益，但该研究排除了心脏受累IIIb期患者，晚期心脏受累患者仍存在高度未满足需求。李剑教授及团队最新公布的II期研究成果表明，DVd方案在严重心脏受累的IIIa期和IIIb期AL型淀粉样变患者中具有良好的安全性和潜在疗效优势，可显著提高患者血液学缓解及心脏缓解率，并延长生存期。以达雷妥尤单抗为基础的联合方案在AL型淀粉样变的治疗中具有重要意义，随着相关研究的进一步开展，AL型淀粉样变患者有望获得更好的生存结局。

李剑 教授

北京协和医院血液内科主任医师，博士生导师，主任

中华医学会血液学分会委员

北京医师协会血液科医师分会副会长

北京医学会血液学分会副主任委员

中华医学会血液学分会白血病学组委员

中华医学会血液学分会浆细胞学组委员

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员

中华血液学杂志编委

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