前言

在肿瘤治疗的领域中，联合治疗方案的不断创新推动着临床治疗效果的提升，特别是在晚期肾细胞癌（RCC）的一线治疗中，靶向联合免疫治疗已经成为一种新的标准。2024年4月7日，一则令人振奋的消息传来，国家药品监督管理局批准了特瑞普利单抗联合阿昔替尼可用于治疗中高危的不可切除或远处转移性肾癌患者的一线治疗。这是中国首个批准的晚期RCC靶免联合方案，标志着我国晚期RCC正式迈进靶免联合新时代。在这一历史性的时刻，医脉通特邀北京大学肿瘤医院盛锡楠教授、四川大学华西医院曾浩教授和复旦大学附属肿瘤医院张海梁教授，一起探讨晚期RCC一线靶免联合方案的获益与风险平衡，并讨论特瑞普利单抗本次获批对我国晚期RCC患者管理格局的影响。

靶免联合，特瑞普利单抗联合阿昔替尼安全性可控

医脉通：目前，免疫联合靶向治疗已经成为国外晚期RCC一线标准治疗方案。然而仍有专家学者担心这种联合治疗模式在疗效增加的同时也可能带来一定程度的毒副作用增加，对于这个问题您是怎样看待的呢？

盛锡楠教授：一方面，我们必须要肯定靶免联合治疗的积极意义。近年来已经有诸多国际多中心的临床试验证实，对于晚期RCC患者，尤其是国际转移性肾癌联合数据库（IMDC）评分为中高危的患者，靶免联合治疗的有效性优于靶向或免疫单药治疗^{[1, 2]}，取得了令人惊喜的疗效。因此，美国国家综合癌症网络（NCCN）以及欧洲泌尿外科学会（EAU）肾细胞癌指南中对晚期RCC一线标准治疗均优先推荐靶免联合方案，靶向单药仅作为患者无法接受或无法耐受免疫治疗时的替代选择^{[3, 4]}。

但是，疗效与安全性就像硬币不可分割的两面，因此我们在追求最佳疗效的过程中，也会尽力确保治疗的安全性。因为良好的安全性既是肾癌患者长期生存的前提，又是患者长生存期下生活质量的保证，同时也便于医生对患者的管理。虽然靶免联用可能会增加药物不良反应，但两者在单独使用时的安全性已得到广泛验证。循证证据是强有力的背书，目前我国唯一获批的晚期RCC一线靶免联合方案是特瑞普利单抗+阿昔替尼组合，在其关键III期研究（RENOTORCH）中特瑞普利单抗联合阿昔替尼表现出良好的安全性，治疗期间患者不良反应发生率较低^[5]。此外，随着联合治疗为肾癌患者带来更多的生存获益，患者身体状况逐渐恢复，这将有助于减少药物不良反应的发生。因此，无论从药物本身还是患者身体状况来看，当前的靶免联合治疗方案的安全性是可控的。

不增加安全性负担，特瑞普利单抗联合阿昔替尼优于国外同类方案

医脉通：RENOTORCH研究是首个在中国晚期RCC人群中探索一线靶免联合治疗方案的III期研究，请您介绍一下RENOTORCH研究中特瑞普利单抗联合阿昔替尼一线治疗晚期RCC的安全性如何？

曾浩教授：截至2023年3月31日，在RENOTORCH研究中，特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗组的中位药物暴露时间为44.79周；舒尼替尼组中舒尼替尼的中位药物暴露时间为35.07周。在整个治疗过程中，特瑞普利单抗联合阿昔替尼安全性良好，其中血液学毒性较对照组相比更小，同时未观察到新发的安全性信号^[5]。

在RENOTORCH研究中，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为61.5%，减量率为31.3%，停药率为12.0%^[5]。相比之下，Keynote-426研究中帕博利珠单抗+阿昔替尼组≥3级TRAE发生率为68%^[6]，JAVELIN RENAL 101研究中阿维鲁单抗+阿昔替尼组≥3级TRAE发生率为81%^[7]，Checkmate 9ER研究中纳武利尤单抗+卡博替尼组≥3级TRAE发生率为68%^[8]。与国外同类型研究相比，RENOTORCH研究中特瑞普利单抗联合阿昔替尼的安全性数据毫不逊色。

ORR达56.7%，特瑞普利单抗联合阿昔替尼为患者带来长期生存获益

医脉通：良好的安全性从侧面支持了RENOTORCH研究的成功，请您介绍一下RENOTORCH研究中特瑞普利单抗联合阿昔替尼的有效性如何？

张海梁教授：在意向治疗人群（ITT）集中，基于独立评审委员会（IRC）评价结果，特瑞普利单抗联合阿昔替尼组患者客观缓解率（ORR）为56.7%，较舒尼替尼组显著更高（ORR 30.8%，P<0.0001）。进一步根据患者基线时IMDC评分对特瑞普利单抗联合阿昔替尼组的ORR获益进行分析，结果显示IMDC中危与高危患者ORR率分别为56%和59%，与ITT集结果一致。结果证实，无论患者基线时IMDC风险水平如何，接受特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗后均有较好缓解。

更重要的是，特瑞普利单抗联合阿昔替尼一线治疗方案相较舒尼替尼单药方案可显著延长患者总生存期（OS），死亡风险下降39%（NR vs 26.8个月，HR 0.61，P=0.0186）。总体而言，特瑞普利单抗联合阿昔替尼方案良好的安全性为患者的长期生存获益打下了坚实的基础，从而帮助患者更好地控制疾病。

在抗击泌尿肿瘤这片广阔天地上，“国创”特瑞普利单抗大有作为

医脉通：特瑞普利单抗联合阿昔替尼是我国首个获批的晚期RCC一线靶免联合方案，请您谈一谈这对我国肾癌治疗有何意义，对泌尿肿瘤治疗领域的发展有何意义？

盛锡楠教授：在国际上，基于抗程序性死亡受体-1（PD-1）药物的靶免联合治疗方案已经成为晚期RCC的一线标准治疗，然而此前在国内一直没有抗PD-1药物获批晚期RCC适应症。本次特瑞普利单抗的获批成功填补我国该领域的空白，开创了我国晚期RCC一线靶免联合治疗新时代，具有里程碑意义。此外，特瑞普利单抗也同时拥有晚期尿路上皮癌治疗的适应症，覆盖了两大常见的恶性泌尿系统肿瘤，体现了其深远的适应症布局，同时也大力推动了我国泌尿肿瘤领域免疫治疗的发展。

曾浩教授：既往的临床研究和经验告诉我们，尿路上皮癌和肾癌都是对免疫治疗敏感的疾病，而特瑞普利单抗也是我国目前唯一同时拥有这两个适应症的抗PD-1药物，广阔天地，大有作为。说回到肾癌方面，目前IMDC中危患者中位OS为14个月，而高危患者中位OS就仅有5个月^[9]。所以，特瑞普利单抗本次获批最大的受益者是患者，它使我国晚期RCC患者可以用上国际一线治疗方案，为患者带来更长生存的希望。

张海梁教授：自20世纪90年代开始，晚期RCC的治疗方案历经了多个时代的变迁。从细胞因子时代到靶向治疗时代，再从靶向治疗时代到免疫治疗时代，每一种治疗方式的出现，每一次治疗时代的更替，都代表了晚期RCC患者的生存期得以一次又一次地突破。如今，我国首个晚期RCC一线靶免联合方案获批，这是开启我国晚期RCC靶免联合治疗新时代的“Key”（既是钥匙，也是关键），这也是我国泌尿肿瘤治疗事业上的又一成绩。

小结

特瑞普利单抗联合阿昔替尼方案为晚期RCC治疗带来了革新，此方案的获批是我国肿瘤治疗历程中的一大飞跃。以显著的ORR和延长的OS为患者带来实质性生存获益的同时，其良好的安全性特征揭示了靶免联合方案“1+1>2”的治疗潜力。特瑞普利单抗联合阿昔替尼不仅增强了治疗效果，而且未显著增加不良反应，实现了治疗效果与安全性的平衡。特瑞普利单抗为我国晚期RCC患者提供了更为高效和安全的新选择，期待未来特瑞普利单抗能在泌尿肿瘤治疗中发挥更大的作用，惠及更广泛的患者群体。

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