前言

2024全国乳腺癌大会于4月12日至13日在北京的隆重召开。本次大会汇集了众多乳腺肿瘤领域的专家学者，旨在通过深度学术交流，推动乳腺癌研究与治疗的新进展。通过主题报告的深入剖析、最新指南的详细解读、热点问题的精彩讨论以及病例分享的实战经验，为所有与会者提供一个知识更新、技能提升和思维启迪的学术平台。值此会议之际，医脉通特邀大连医科大学附属二院李曼教授就晚期转移性乳腺癌的治疗进展进行分享。

医脉通：内分泌治疗是激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体-2（HER2）阴性晚期乳腺癌患者的主要治疗手段，在临床实践中治疗方案的选择应考虑哪些因素？

李曼教授：对于HR阳性/HER2阴性的晚期转移性乳腺癌患者，现有的循证医学研究支持选择内分泌治疗方案。在制定内分泌治疗策略时，医生会评估患者对先前内分泌治疗的反应性、HR表达水平、体能状态评分（ECOG）、年龄以及患者是否已经绝经等关键因素。

在临床实践中，针对内分泌敏感的患者，CDK4/6抑制剂和内分泌疗法的联合治疗方案逐渐成为首选，这种趋势得到了大量循证医学数据的支持。对于在首次内分泌治疗中即表现耐药性的患者，目前也正积极研究CDK4/6抑制剂与内分泌治疗相结合的应用潜力。

INAVO 120临床试验专注于携带PIK3CA突变并对内分泌治疗耐药的晚期乳腺癌一线治疗人群，探讨了inavolisib与CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的潜在疗效。数据显示，相较于CDK4/6抑制剂+氟维司群，加入inavolisib治疗后患者中位无进展生存期（PFS）延长7.7个月，并降低57%的疾病进展或死亡风险。总生存期（OS）数据尚未成熟，但可观察到获益趋势。这些研究表明，在不久的将来，对于HR阳性/HER2阴性或者雌激素受体（ER）阳性、孕激素受体（PR）阳性的乳腺癌患者，内分泌联合治疗有望成为优先的治疗选择。

我们希望更多研究者能深入探索并最终实现对HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的一线治疗策略的根本性转变。

医脉通：对于伴有内脏危象的HR阳性乳腺癌患者，是否可应用内分泌治疗方案？应该如何制定治疗策略？

李曼教授：对于面临内脏危象状态，尤其是内脏转移快速进展的患者群体，RIGHT Choice临床研究提供了新的思考：对这一患者群体是否应默认采用化疗作为首选治疗方案？

RIGHT Choice研究对CDK4/6抑制剂瑞波西利与内分泌治疗的联合应用进行了深入探究，并与化疗联合方案进行对比。结果显示，在疾病快速进展且伴有内脏危象的患者中，相较化疗联合方案，瑞波西利与内分泌治疗联合疗法能够显著延长中位PFS一年。此外，瑞波西利联合内分泌治疗不仅在PFS方面带来了显著益处，而且在治疗持续时间、客观缓解率以及临床获益率方面，均不逊色于化疗联合方案。

临床经验也证实了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在特定病例中的疗效。针对于体质较弱、面临内脏危象且可能伴有肝转移，包括弥漫性肝转移以及总胆红素水平升高的患者，我们更倾向于推荐瑞波西利和内分泌治疗的联合方案，因为这类患者通常对治疗有更好的耐受性。同时，我们也会采取低剂量（200毫克）的治疗策略，确保患者耐受性的同时保障对内分泌治疗敏感的患者快速取得疗效。一旦这种初步治疗策略显示出积极效果，我们会根据患者的反应逐步调整剂量。

RIGHT Choice研究以及我们临床上的经验都表明，对于疾病迅速进展且ECOG评分较差的患者群体，特别是面临内脏危机的患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗提供了一条有效的治疗途径。

医脉通：CDK4/6抑制剂治疗失败后，尚无标准治疗推荐，在临床实践中，您更倾向于如何选择后续治疗方案？

李曼教授：在对晚期转移性乳腺癌患者进行治疗时，尤其是HR阳性/HER2阴性的个体，CDK4/6抑制剂已成为首选的一线治疗策略。然而，一旦疾病出现进展，目前包括NCCN、ESMO以及中国各大指南在内都没有标准的治疗方式，关于后续治疗的最佳途径存在不确定性。

尽管如此，仍不断有研究在寻求CDK4/6抑制剂的跨线使用及其潜在的联合疗法。例如，PALLAS研究未能证明CDK4/6抑制剂的再挑战能带来明显的临床益处，而MAINTAIN研究展示在接受哌柏西利治疗发生进展后序贯瑞波西利的疗法对患者是有益的，这可能是目前最合适的选择之一。

除此之外，PAM信号通路的抑制剂也在被积极探索。BYLieve研究显示PI3K抑制剂联合内分泌治疗可延长CDK4/6抑制剂治疗进展后的患者PFS，尽管是小样本的单臂研究，这一发现仍非常具有启发性。同样，mTOR抑制剂的研究也面临数据不足的问题。

在PAM信号通路中，AKT抑制剂的研究取得了鼓舞人心的成果。CAPItello-291研究结果表明，在CDK4/6抑制剂治疗失败后使用Capivasertib联合内分泌治疗能显著延长患者PFS 7.3个月，与对照组相比具有统计学意义。这一结果不仅为AKT抑制剂的后续应用提供了信心，而且数据显示无论PAM通路是否存在突变，患者都可能从AKT抑制剂中受益。

另一方面，口服SERD类药物的研究也在进展中，EMERALD研究显示，对于在前期内分泌治疗中疾病有进展的患者，使用口服SERD类药物Elacestrant可以取得良好的疗效。特别是对于ESR1突变以及从CDK4/6抑制剂治疗中获益超过12个月的患者，使用Elacestrant后，其PFS可达到8个月以上。因此，口服SERD类药物也是一个值得考虑的治疗选择。

总之，临床实践中对于CDK4/6抑制剂治疗后期选项的探索仍在继续，随着研究的深入，未来可能会有更多创新策略来提高转移性乳腺癌患者的生存和生活质量。

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