弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一组生物学高度异质的肿瘤，随着系统生物学技术的不断发展，细胞遗传学、分子生物学检测在诊断和分型中正发挥着越来越重要的作用。其中MCD亚型DLBCL伴CD79B和MYD88L265P共突变，表现出较差的预后。近年来，免疫调节剂、BTK抑制剂（BTKi）、表观遗传药物等新的治疗药物不断涌现，如何有效地通过分型指导靶向药物的选择，以提高缓解率、延长患者生存是当下研究的热点话题。鉴于此，医脉通特邀四川大学华西医院牛挺教授接受采访，结合临床应用经验，分享基于分子分型的DLBCL治疗进展以及新一代BTKi在MCD亚型DLBCL中的应用潜力。

医脉通：DLBCL具有高度异质性，不同亚型患者具有不同的临床特征、遗传学改变及治疗应答，能否请您谈谈当下DLBCL面临哪些治疗挑战？

牛挺教授：在以CD20单抗联合CHOP方案的标准治疗下，仍有30%-40%DLBCL患者出现复发或难治（R/R）¹。并非所有的DLBCL患者都适合R-CHOP方案，约73%的R/R DLBCL患者经二线或后线治疗后也无法获得缓解²。经R-CHOP方案一线治疗后，R/R DLBCL患者中位总生存期（OS）仅为5.9个月，2年OS率仅为16%³。

不同分子分型DLBCL患者，其预后存在差异性，其中MCD、N1型预后较差。在LymphGen分型中，DLBCL被分为7种亚型，其中N1、MCD、EZB myc+型预后较差，5年OS率分别为27%、40%和48%；其次为A53和BN2型，5年OS率分别为63%和67%；而EZB myc-和ST2型预后相对较好，5年OS率分别为82%和84%⁴。

为了提高分子分型的可及性，上海交通大学医学院附属瑞金医院团队基于18个基因突变数据和FISH评估的2个基因的重排数据，建立了简化20基因算法，将DLBCL患者分为MCD-like、N1-like、BN2-like、EZB-like和TP53突变和NOS型，经验证其与LymphGen分型具有较高一致性⁵。基于分子分型给予个体化治疗，有望提高患者总体生存。

此外，双打击/三打击淋巴瘤、双表达淋巴瘤以及结外受累等高危患者预后也相对较差，通常对常规治疗方案不敏感。其中双表达淋巴瘤⁶经一线R-CHOP方案治疗后5年OS率仅30%，伴或不伴结外受累⁷患者，其5年OS率分别为56.9%和65.5%（P=0.008）。老年6患者往往因耐受差，治疗选择受限，也影响其总体获益，5年OS率约58%。

医脉通：随着近年来基因组及转录组测序等分子检测技术的发展，DLBCL分型逐渐由传统免疫组化为基础的分型转向分子病理分型，使预后分层进一步细化。在这一背景下，有哪些新型治疗策略值得关注？

牛挺教授：在上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授牵头的II期GUIDANCE-01研究⁵中，MCD和BN2亚组接受R-CHOP联合BTKi治疗，N1亚组联合来那度胺，EZB亚组联合HDAC抑制剂西达本胺，TP53突变亚组联合地西他滨，其他组联合来那度胺。治疗结束时，R-CHOP+X组和R-CHOP组完全缓解率（CRR）分别为88% vs 66%，总缓解率（ORR）分别为92% vs 73%，2年无进展生存（PFS）率分别88% vs 63%，2年OS率分别为94% vs 77%（图1）。该研究证实了基于分子分型的R-CHOP+X治疗策略可能会提升DLBCL患者的疗效。

图1. R-CHOP+X组和R-CHOP组的ORR（左）、PFS（中）及OS（右）

安全性方面，尽管R-CHOP+X较R-CHOP方案治疗后血细胞减少和血小板减少发生率有所增加，但并未导致3级肺部感染及胃肠道出血等并发症发生率增加（表1）。

表1. R-CHOP+X组和R-CHOP组AE

目前GUIDANCE-02研究正在全国多中心积极开展，由上海交通大学医学院附属瑞金医院、四川大学华西医院及山东大学齐鲁医院共同牵头。在第1个疗程R-CHOP方案后，根据患者分子分型，再结合靶向治疗以探索更佳的治疗方案。

2023年美国血液学会年会也公布了一项POLARIX研究的深度分析摘要⁸，探索了Pola-R-CHP对比R-CHOP方案在不同基因分型患者中的疗效。研究者根据LymphGen基因算法，对DLBCL患者进行分子分型，观察到Pola-R-CHP治疗EZB和MCD亚型患者，其2年PFS率较R-CHOP方案在数值上更高，分别为83% vs 75%和85% vs 73%，尽管无统计学意义，但观察到良好趋势。未来关于以Pola-R-CHP为基础根据基因分型精准添加靶向治疗药物的方案也值得进一步探索。

医脉通：MCD亚型DLBCL预后较差，往往累及结外器官，R-CHOP治疗后的3年无事件生存率不及50%9。对于该类患者的优化治疗，您有何经验或建议？

牛挺教授：因MCD亚型患者存在CD79B和MYD88L265P突变，涉及近端BCR信号通路异常，阻断BTK，可有效干扰该通路，从而达到协同抗淋巴瘤作用⁹。

研究证实，BTKi联合免疫化疗可改善MCD亚型DLBCL患者预后。国外III期PHOENIX临床试验基因分型亚组分析显示，在MCD亚型中，接受BTKi联合R-CHOP治疗的年轻患者（年龄≤60岁），其3年无事件生存率达100%，而接受R-CHOP治疗患者显著更低，仅42.9%¹⁰。在中国由赵维莅院长牵头的GUIDANCE-01研究也提示，BTKi联合R-CHOP方案可有效改善MCD亚型DLBCL患者缓解深度，R-CHOP+BTKi组和R-CHOP方案组CRR分别为85%和54%⁵（图2）。

图2. R-CHOP+BTKi和R-CHOP方案组CRR

新一代BTKi具有优异的靶点选择性，瑞金医院赵维莅教授团队发起的一项真实世界多中心研究显示，BTKi联合免疫化疗治疗MCD亚型DLBCL患者疗效良好，且报告的不良事件（AE）通常可控，也未发生心房颤动、腹泻和大出血等一代BTKi常见脱靶相关AE¹¹。另有一项在华中科技大学同济医学院附属同济医院开展的真实世界研究，回顾性分析了23例接受新一代BTKi奥布替尼或泽布替尼+R-CHOP/R2治疗的初治MCD亚型DLBCL患者，以及17例接受标准R-CHOP治疗的MCD亚型DLBCL患者，结果显示，与对照组相比，BTKi+R-CHOP和BTKi+R2治疗可显著改善患者预后，该两组和对照组最佳ORR分别是100%、100%和70.6%，CRR分别是94.4%、80%和52.9%（图3），1年PFS率分别是88.9%、80%和41.2%（图4）。

图3. BTKi+R-CHOP、BTKi+R2和R-CHOP组缓解率

图4. BTKi+R-CHOP、BTKi+R2和R-CHOP组PFS曲线

且相较于泽布替尼组，奥布替尼组CRR（100% vs 87.5%）和1年PFS率（100% vs 75%）有获益趋势。在安全性方面，BTKi联合R-CHOP与R-CHOP治疗的3-4级血液学毒性和非血液学毒性无显著差异⁹。

医脉通：随着精准医学理念的不断发展，个体化治疗策略日益受到关注。能否请您结合科室实践，谈谈应如何开展和实现DLBCL的规范化精准治疗？

牛挺教授：DLBCL是一类临床表现和生物学行为呈高度异质性的血液肿瘤，具有潜在的可治愈性，在初治时尽可能追求良好的疾病控制，乃至治愈。为了达到这一目标，初治DLBCL患者应进行全面评估，根据年龄、分期、国际预后指数以及免疫和分子分型等因素去选择个体化分层治疗¹²。

对于诊断时进行基因检测，可明确基因分型的患者，可按照R-CHOP+X策略进行精准治疗。如MCD亚型患者对BTKi敏感性较高，联合免疫化疗可为该类患者带来良好缓解及生存获益。奥布替尼等新一代BTKi具有较高的激酶选择性，因此在临床试验以及真实世界中表现出良好、可控的安全性，且与CD20单抗进行联合治疗，较第一代BTKi有更好的协同作用。

对于治疗后复发进展的DLBCL患者，应根据患者年龄、全身状况、各脏器功能、伴随疾病、危险度分层、分子生物学特征、既往治疗线数及其耐受性等来制定和调整相关治疗方案，可选择CD19单抗、双特异性抗体、抗体偶联药物、XPO-1抑制剂以及针对CD19、CD20、CD22的CAR-T细胞治疗。若淋巴瘤肿瘤负荷较高，且≥2次复发，有望从双特异性抗体及CAR-T细胞治疗中获益更多。

总结

近年来DLBCL患者生存率不断提高，但仍有部分亚型患者预后较差。随着分子生物学的发展，多项研究表明R-CHOP+X方案可提升DLBCL整体疗效，其中，新一代BTKi与R-CHOP的联合方案有效改善了MCD亚型DLBCL患者预后。未来在精准医学模式下，不断尝试和探索依据分子分型制定的个体化治疗策略，有望使DLBCL患者生存获益更大化。

牛挺 教授

医学博士，主任医师，教授，博士生导师，博士后合作导师

四川大学华西医院血液内科主任

中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长

中国血液病专科联盟副理事长

中国STAR工作组血液病学专科委员会主任委员

中国医药教育协会血液专委会副主委

中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑

国家药品监督管理局药品审评中心及医疗器械技术审评中心外聘专家

国家血液病临床医学研究中心（NCRCH）四川省分中心主任

国家血液内科专业质量控制中心（筹）工作组专家

四川省肿瘤学会副理事长，血液肿瘤分会主任委员

四川省干细胞技术与细胞治疗协会血液学分会会长

四川省医学会血液学分会候任主任委员

四川省血液内科医疗质量控制中心业务主任

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