编者按

间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合阳性是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的驱动基因之一，随着靶向药物不断革新，ALK阳性NSCLC的靶向治疗呈现“三代同堂”之势。从晚期拓展到早期肺癌，ALK-TKI阿来替尼引领ALK阳性NSCLC治疗的全新格局。2024年4月11日，由广东省人民医院吴一龙教授牵头的ALINA研究¹荣登《新英格兰医学杂志》（NEJM），医脉通特别邀请吴一龙教授，分享ALINA研究的故事和研究结果，剖析辅助靶向治疗焦点问题及现状。

头对头研究加速奔跑
ALK阳性早期NSCLC“走向治愈”

根据最新发布的2022年中国恶性肿瘤疾病负担数据显示，肺癌仍是我国恶性肿瘤发病率第一的瘤种，2022年新发病例106.06万人²。吴一龙教授指出，ALK是NSCLC中相对少见的靶点，ALK基因融合发生率约为2%-5%，该类患者具有恶性程度高，易复发和转移的特点³。

在早期NSCLC的研究中，学者们致力于让患者走向治愈，吴一龙教授表示，肺癌辅助治疗是患者走向治愈的关键时期。对于ALK阳性早期NSCLC，既往标准的辅助治疗方案为辅助化疗，但辅助化疗的获益并不理想，我们仍缺乏辅助治疗的有效“武器”，ALK-TKI的出现，为我们提供了新的治疗思路。

当前ALK-TKI呈“三代同堂”的治疗格局，而辅助靶向治疗药物必须具有以下三个特点：1.有效率高；2. 在晚期NSCLC中具有2年以上的PFS；3. 长期使用毒性可耐受。阿来替尼作为二代ALK-TKI，在针对晚期NSCLC的ALEX研究⁴中展示了治疗晚期NSCLC出色的疗效和安全性，因此吴一龙教授团队提出了ALINA研究的最初方案猜想，将阿来替尼用于早期ALK阳性NSCLC。 

ALINA是一项国际多中心、开放标签、随机、III期临床试验，旨在探索阿来替尼对比含铂化疗辅助治疗早期ALK+NSCLC患者的疗效和安全性。在整个研究过程中，该研究经过多轮方案调整，历时近5年，研究结果首先在2023年ESMO大会中公布。

图1 ALINA研究设计

结果显示，在II-IIIA期人群中，阿来替尼组较化疗组中位无病生存期（DFS）显著升高（HR 0.24；95%CI 0.13-0.45;P＜0.0001）；在ITT人群中，同样观察到阿来替尼组DFS显著获益（HR 0.24；95%CI 0.13-0.43;P＜0.0001），阿来替尼辅助治疗可降低患者76%的复发或死亡风险。

图2 II-IIIA期患者DFS K-M曲线

图3 ITT人群（IB-IIIA期患者）DFS K-M曲线

此外，在降低脑转移复发方面，在ITT人群中观察到了CNS-DFS获益（HR 0.22；95%CI 0.08-0.58），可降低78%的脑转移复发风险。吴一龙教授感叹道，ALINA研究的阳性结果具有巨大的临床意义。

中国声音唱响世界
ALINA研究登顶NEJM

俗话说：外有柳叶刀，内有新英格兰。作为目前临床医学界影响因子最高的期刊之一，NEJM的地位可见一斑。ALINA研究改变了ALK阳性NSCLC辅助治疗的格局，研究结果成功登顶NEJM。“NEJM是行业内水平最高的临床医学杂志之一，能登上NEJM，代表着研究被同行的认可和对临床医学发展的推动，同时也可以为全球学者提供最高级别的循证医学证据，”吴一龙教授兴奋地为我们介绍文章发表的过程。

在ALINA研究结果出来后，吴一龙教授团队迅速与NEJM杂志取得了联系。NEJM杂志文章的发表包括两种方式，一是与国际大会报告同期发表，二是延后发表。由于时间限制，该研究最终采用了延后发表的形式。研究发表期间，同行评议的Review意见充分而详尽，经过多轮商讨，最终被NEJM接收并发表。“这是一个非常骄傲的事情”，吴一龙教授表示，“这不仅为ALK阳性NSCLC患者提供了全新的治疗方案，更提升了中国研究者在国际中的地位，让世界听到中国声音。”

精准时代踔厉奋发
辅助靶向治疗焦点问题亟需解决

吴一龙教授对辅助治疗的最佳时长、辅助化疗的必要性以及ALINA模式能否外推至其他ALK-TKI等问题进行了探讨。

研究团队对辅助靶向治疗的时间长短进行了详细的科学考察。目前在EGFR突变NSCLC辅助治疗ADAURA研究⁵中，奥希替尼辅助治疗的时间是3年，而ALINA研究中的入组人群分期更晚，中位复发时间少于2年，因此阿来替尼辅助治疗的时间是2年。吴一龙教授表示，在精准医学时代，一个更为重要的探索方向是，哪些患者无需接受辅助治疗，哪些患者可能需要接受更长时间的辅助治疗。

谈到辅助化疗的必要性，吴一龙教授表示， ADAURA研究采用了在辅助化疗后使用奥希替尼的研究方案，而在ALINA研究中，采用了阿来替尼与化疗头对头比较的方案设计，两个研究设计中对化疗的定位有所不同，这也是ALINA研究中的创新之处。不过，两项研究均得出阳性结果，这意味着无论是否接受过辅助化疗，靶向治疗都能获益。关于是否联用辅助化疗方案，不同医生的观点不同，尚需更多证据来回答。但对于ALK阳性的术后肺癌患者，阿来替尼已完胜化疗，要加上化疗，反而是没有循证医学证据的。

随着ALINA研究的成功，阿来替尼也成功从晚期进军早期，拉开了ALK阳性早期NSCLC的精准格局。那么其他ALK-TKI是否可采取ALINA模式呢？由于不同靶点治疗药物之间的疗效也不尽相同，且药物的毒性也不同，因此并不能将ALINA模式简单“复制”到其他药物上，其他ALK-TKI的应用需要大型临床研究予以解答。

采访最后，吴一龙教授表示，尽管ALINA研究的PFS和总生存期（OS）数据不成熟，但从生存曲线的趋势来看，始终呈现分开趋势，因此非常有信心该研究能取得OS阳性结果，进而改变全球肺癌的治疗模式。

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