一年一度的欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会是国际造血干细胞移植领域的知名盛会之一，每年都吸引着来自世界各地的专家学者。2024年第50届EBMT年会将于4月14-17日在英国格拉斯哥召开，本届年会聚焦学术前沿热点、公布移植领域最新研究摘要，以引领临床实践创新，推动学科高水平发展与进步。

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是一种免疫介导的炎症和纤维化疾病，是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后的主要并发症和重要死亡原因¹。甲磺酸贝舒地尔是一种口服选择性Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制剂，具有抗炎和抗纤维化双重作用²，其对cGVHD疗效受到临床广泛关注。本届EBMT年会聚焦临床热点话题，发布多篇甲磺酸贝舒地尔在cGVHD治疗领域相关进展。基于此，医脉通整理甲磺酸贝舒地尔相关研究精华内容，并邀请南方医科大学南方医院刘启发教授进行点评，以期为临床提供参考！

3年随访数据证实甲磺酸贝舒地尔长期疗效及安全性良好

Oral#OS13-01 甲磺酸贝舒地尔治疗既往接受≥2线系统治疗的慢性移植物抗宿主病患者：ROCKstar研究3年随访³

01 英文题目

Belumosudil for Chronic Graft-Versus-Host Disease after ≥2 Prior Lines of Systemic Therapy: 3-Year Follow-Up of the ROCKstar Study

02 关键信息

研究背景及方法：

ROCKstar研究是一项II期、多中心研究，旨在分析既往接受2-5线系统治疗的cGVHD患者，随机分配接受甲磺酸贝舒地尔200mg每日1次（QD）或200mg每日2次（BID）治疗的疗效和安全性，既往报道数据显示，甲磺酸贝舒地尔治疗cGVHD疗效及安全性良好。

本届EBMT年会报告了ROCKstar研究3年随访结果，纳入152例患者（200mg QD：n=77；200mg BID：n=75），调整意向治疗（mITT）患者定义为接受≥1次甲磺酸贝舒地尔的随机化患者。

研究结果：

患者中位年龄55岁，70%的患者患重度cGVHD，52%的患者存在≥4个器官受累，49%的患者既往接受>3线系统治疗，73%的患者对末次治疗耐药。

mITT患者中，200mg QD组和200mg BID组患者3年总缓解率（ORR）分别为74%和76%，所有器官中观察到的ORR/应答与初步研究结果一致；总体人群2年和3年无失败生存期（FFS）率为48.0%和44.1%（图1），应答患者为57.0%和51.8%（图2）；mITT患者中，200mg QD和200mg BID组分别有8%和7%的患者维持治疗≥36个月，23.4%和25.3%的患者成功停用所有免疫抑制剂。

未发生新的治疗相关不良事件（AE），21.0%和13.2%的患者因cGVHD进展或AE中止治疗，停药率逐年降低。

图1.mITT患者FFS KM曲线

图2.应答患者FFS KM曲线

研究结论：

ROCKstar研究3年随访中，患者持续对甲磺酸贝舒地尔有良好应答，无新的安全性问题。3年FFS率和安全性结果表明，cGVHD得到良好控制且患者具有长期耐受性。

甲磺酸贝舒地尔显著改善cGVHD患者应答部位炎症指标

Poster#B034 难治性慢性移植物抗宿主病患者的应答部位免疫动力学：甲磺酸贝舒地尔治疗后ROCKstar研究伴随研究⁴

01英文题目

Effector Site Immune Dynamics in Refractory Chronic Graft-Versus-Host Disease: A ROCKstar Trial Companion Study after Belumosudil Treatment

02关键信息

研究背景及方法：

本项伴随研究是关键性ROCKstar研究的扩展研究，纳入20例既往接受过2-5线系统治疗的口腔cGVHD患者，评估甲磺酸贝舒地尔200mg QD或BID治疗前和治疗6个月后IL-17信号通路和局部免疫细胞的组织水平变化。基线和治疗后6个月或提前中止治疗时采集患者唾液和外周血并进行皮肤、口腔黏膜和唇唾液腺活检。

研究结果：

14/20例患者获得部分缓解（PR）或完全缓解（CR），3/14（21%）例患者皮肤活检显示达器官特异性PR/CR，8/14（57%）和7/11（64%）例患者口腔黏膜和唾液腺活检显示达PR/CR，与ROCKstar研究中报告比例相似。甲磺酸贝舒地尔治疗后，cGVHD患者受累组织得以改善。根据整体或口服特异性美国国家卫生研究院（NIH）应答标准，甲磺酸贝舒地尔应答患者口腔黏膜中III型和I型胶原蛋白减少（表1，图3A），同时，多重荧光免疫组化显示患者治疗后口腔黏膜中包括CD3+和CD4+在内的免疫细胞数量显著下降。口腔黏膜（可评估患者N=14，图3B）和唾液腺（可评估患者N=11）中IL-17+细胞减少。QD组患者I型胶原蛋白及口腔黏膜中CD3+、CD4+和IL-17+细胞数量减少，唾液中转化生长因子-β-1（TGF-β-1）水平显著降低，治疗后6个月时唾液可溶性IL1RL1/ST2显著降低。所有患者固有淋巴细胞数量减少。

表1.患者治疗前后免疫动力学变化

图3.患者治疗前后I型胶原蛋白及IL-17变化

研究结论：

口腔cGVHD患者经甲磺酸贝舒地尔治疗6个月后，口腔黏膜中胶原蛋白水平、IL-17及关键唾液细胞因子水平出现剂量和组织特异性降低，表明ROCK2抑制剂可减少组织纤维化及口腔炎症的发生。

甲磺酸贝舒地尔护航中国cGVHD患者安全、有效治疗

Poster#B056 甲磺酸贝舒地尔在健康受试者中的I期剂量递增研究和在中国≥1线系统治疗失败的cGVHD患者中的II期研究⁵

01英文题目

Belumosudil Phase 1 Dose-Escalation Study in Healthy Volunteers and Phase 2 Study in Patients with cGVHD Who Failed ≥1 Line of Systemic Therapy in China

02关键信息

研究背景及方法：

一项I期、单中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增研究，评估中国健康受试者（N=24）接受甲磺酸贝舒地尔（200mg/400mg）单次给药的耐受性、安全性、药代动力学（PK）、用药期间出现的不良事件（TEAE）和药物相关TEAE。

根据I期研究结果，在中国接受≥1线系统治疗的cGVHD患者（N=30）中开展一项多中心、开放标签II期研究，评估口服甲磺酸贝舒地尔200mg QD的安全性、疗效和PK。主要终点：ORR；次要终点：缓解持续时间（DOR）、至缓解时间（TTR）、Lee症状量表（LSS）评分变化、器官缓解率、糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂剂量变化、FFS、至下次治疗时间（TTNT）、总生存期（OS）和安全性。

研究结果：

I期研究中，甲磺酸贝舒地尔吸收迅速，1.5h达峰值。200mg和400mg剂量组中位T1/2分别为10.35h和8.92h，平均24h血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-24）为9040.44ng*h/mL和9984.00ng*h/mL。健康受试者耐受性良好，未观察到非预期安全事件。共17.4%的受试者报告TEAEs；400mg剂量组中2例受试者发生药物相关TEAEs（体重指数降低和血液甘油三酯升高）。

II期研究中，200mg甲磺酸贝舒地尔首次给药后，中位达峰时间（Tmax）为2.5h，平均T1/2为3.8h，平均AUC0-T为22347.5ng*h/mL，平均AUC0-inf为22844.5ng*h/mL。中位随访12.9个月，ORR达73.3%，且无论cGVHD严重程度、受累器官数量、既往治疗线数、既往接受伊布替尼或芦可替尼治疗，所有亚组均维持较高ORR。未达到中位DOR、FFS、OS和TTNT，中位TTR为4.3周。50.0%的患者观察到有临床意义的症状改善（LSS评分较基线降低≥7分）。56.7%和35.0%的患者报告糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂剂量降低。多数TEAEs为轻至中度，36.7%的患者发生≥3级TEAEs，13.3%的患者发生≥1起≥3级药物相关TEAE。

研究结论：

在中国健康人群中，甲磺酸贝舒地尔单次给药安全且耐受性良好，PK特征与全球研究相似。甲磺酸贝舒地尔在中国接受标准糖皮质激素治疗的cGVHD患者中也表现出有利的获益-风险平衡。

真实世界研究再证甲磺酸贝舒地尔疗效及安全性双重获益

Poster#B082 ROCK2抑制剂甲磺酸贝舒地尔治疗cGVHD的安全性和疗效——一项回顾性、多中心、真实世界数据分析⁶

01英文题目

Safety and Efficacy of the ROCK2-Inhibitor Belumosudil in cGVHD Treatment——a Retrospective, Multicenter Real-World Data Analysis

02关键信息

研究背景及方法：

一项回顾性、多中心、真实世界研究，纳入21例难治性cGVHD患者，中位年龄58岁，评估甲磺酸贝舒地尔的安全性和疗效。在开始治疗前及治疗后第1、3、6、9和12个月进行器官评分和应答评估。

研究结果：

患者常见基础疾病为急性白血病（48%）和骨髓增殖性肿瘤（29%）。38%为进展型和静止型cGVHD患者，24%为原发型患者。患者既往中位治疗线数5线，且对最后1线治疗难治，18例患者既往接受过芦可替尼治疗。开始接受甲磺酸贝舒地尔治疗时，除1例患者外，所有患者均患重度cGVHD，NIH定义的中位器官受累数为3.5，29%的患者额外伴非典型cGVHD表现。患者在allo-HSCT后42个月开始接受甲磺酸贝舒地尔治疗，治疗持续时间199天。48%的难治性cGVHD患者的最佳客观缓解为PR，52%患者疾病稳定。除肝脏外，在所有器官系统中均观察到应答。多数患者在治疗开始后3个月内应答。9/14例患者实现激素剂量减量。根据自我评估和/或医学检查，4例疾病稳定患者cGVHD症状负担降低。4例患者发生CTCAE III-IV级TEAEs。

研究结论：

真实世界研究显示，甲磺酸贝舒地尔在接受高强度预处理的难治性cGVHD患者中耐受性及疗效良好。

专家点评

cGVHD作为移植后主要并发症之一，发生率可达30%-70%，且发生机制复杂、临床表现多样、病程迁延持久，如不规范治疗，轻则影响患者生活质量，重则影响远期生存7。甲磺酸贝舒地尔作为一种高选择性、强效ROCK2抑制剂，既往ROCKstar等研究已证明其对糖皮质激素难治的cGVHD的疗效和安全性8,9。本届EBMT年会公布的ROCKstar研究3年随访及真实世界研究结果为甲磺酸贝舒地尔的临床获益再添力证，表明甲磺酸贝舒地尔可有效控制cGVHD、减少患者组织纤维化及口腔炎症发生、减低糖皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂剂量甚至停药。此外，在中国人群中的探索表明，甲磺酸贝舒地尔单次给药安全且患者耐受性良好，可助力患者实现长期疾病控制。目前甲磺酸贝舒地尔已在中国获批，用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的12岁及以上cGVHD患者10，期待未来甲磺酸贝舒地尔开展更广泛研究，为更多cGVHD患者带来治疗福音。

刘启发 教授

南方医科大学血液病研究院院长、血液病研究所所长

南方医科大学南方医院血液科学科带头人、终身教授

北京陆道培血液病研究院副院长

教授、主任医师、博士生导师

亚太地区血液学会委员

中华医学会血液学分会副主任委员

中华医学会血液学分会感染学组组长

中国老年医学会血液学分会副会长

中国研究型医院学会细胞研究与治疗分会副主任委员

中国医师协会血液医师分会常委

广东省医学会血液学分会主任委员和细胞治疗学会副主任委员

广东省血液肿瘤首席专家

从1983年大学毕业后一直从事血液肿瘤的诊疗和相关基础研究工作，曾在日本东京自治医科大学作为客座研究员进行白血病分子生物学研究工作。

在白血病的分子发病机理、肿瘤免疫治疗、造血干细胞移植和免疫功能低下人群感染防治等领域做出较大成绩。

曾先后主持3项国家重点研发计划，3项863计划，10项国家自然科学包括重大/重点项目和 20余项省部级课题的研究。

相关研究成果获国家科技进步二等奖 1项、省部级科技成果一等奖3项和二等奖5项。

在国内外核心期刊发表论文300余篇包括：NCB, STTT, Lancet Oncol/Haematol, JCO, PNAS, Blood, JHO和Leukemia等SCI期刊250余篇。

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