专家简介
陈苏宁 教授
苏州大学附属第一医院教授、主任医师
江苏省医学会血液学分会主任委员
江苏省血液研究所副所长
中华医学会血液学分会委员
中国病理生理学会实验血液学分会常委
研究背景
近30年来，成人B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的诱导方案主要根据儿科多药联合化疗方案进行改良。在大幅降低化疗强度和相关死亡率的同时，增加了缓解率，从而改善了预后。随着免疫治疗药物的获批，如双特异性抗CD3和抗CD19单克隆抗体即贝林妥欧单抗，使得复发或难治以及微小残留病（MRD）阳性的B-ALL患者也取得了更高的分子学反应和更长的生存期。国际上，也观察到贝林妥欧单抗用于B-ALL前线治疗获得了令人鼓舞的疗效和安全性数据。
研究方法
该多中心、回顾性真实世界队列研究分析了2021年12月至2022年10月期间在中国四家血液病治疗中心接受治疗的20例新诊断B-ALL患者。
所有患者均接受了1-3周的减剂量化疗（RDC方案，包括伊达比星、长春地辛和地塞米松），随后接受了1-4周的贝林妥欧单抗诱导治疗。疗效评估包括完全缓解（CR）率和MRD阴性率。安全性分析包括不良事件（AE）。
研究结果
总共纳入20例患者，基线特征如表1所示，其中11例（55%）患者诊断为Ph-B-ALL，中位年龄为44岁（范围：8-92岁），12例（60%）患者存在风险因素，中位肿瘤负荷为82.9%（范围：20.5%-98%）。
表1 患者基线特征
All the patients were diagnosed according to the 2016 WHO classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues
Abbreviations: ALL, acute lymphoblastic leukemia; B-ALL, B-cell ALL; MPAL, Ph, Philadelphia chromosome; TKI, Tyrosine kinase inhibitor
所有患者均接受RDC，随后接受贝林妥欧单抗作为诱导治疗方案。患者未完成常规一线化疗的原因包括化疗相关毒性（4/20；脓毒症[n=1]，感染性休克[n=1]和肺炎[n=2])，化疗不敏感(3/20)，初始诊断时严重合并症或基础疾病(10/20)，以及患者要求的无化疗(3/20)。对于Ph+ B-ALL患者(n=6)，在费城染色体检测后继续使用TKI。3例混合表型急性白血病(MPAL)患者在诱导治疗的基础上加用venetoclax 10~19天。
部分患者由于感染或等待骨髓评估结果，在RDC治疗前后有一段时间间隔(图1)。
图1 诱导治疗过程
9例(45%)患者在贝林妥欧单抗治疗前进行了骨髓评估，接受了RDC治疗后均未达到CR。所有20例患者在贝林妥欧单抗诱导治疗结束时，完全缓解率达到100%；17例（85%）患者达到MRD阴性（<1×10-4）。在达到CR或MRD阴性之前，贝林妥欧单抗输注的中位时间是14天（达到CR的时间范围为7-28天，达到MRD阴性范围为12-28天）（表2）。
诱导治疗后，患者接受多药联合化疗(基于高剂量阿糖胞苷或甲氨蝶呤)或贝林妥欧单抗(每周期28天)作为巩固方案。巩固治疗的中位周期为2个周期(范围1-7)。截至2022年11月，只有1例患者在第254天出现骨髓复发，中位随访时间为103天(范围：31-334天)，总生存率为100%。
表2 疗效数据
Abbreviations: CR, complete remission; MLFS, morphologic leukemia-free state; MRD, minimal residual disease; N/A, not available; NR, no remission; PR, partial remission
12例（60%）患者在诱导治疗期间发生了至少1次不良事件，56.3%在诱导治疗期间报告了严重AE（≥3级）（表3）。未报告神经毒性。7例（35%）患者报告了贝林妥欧单抗相关的CRS，均为1-2级。诱导治疗期间中性粒细胞缺乏和血小板缺乏的中位持续时间分别为10天（范围：0-43天）和3天（范围：0-51天）
表3 安全性数据
Abbreviations: AE, adverse events; ALT, alanine aminotransferase
研究结论
总体而言，在这项针对新诊断B-ALL患者的中国真实世界研究报道中，无论不良危险因素和肿瘤负荷如何，贝林妥欧单抗均能显著改善临床结果。提示RDC+贝林妥欧单抗作为诱导治疗对于新诊断的B-ALL患者是一种更好的药物组合。
专家点评
成人急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗正在历经迅速发展。经典的成人ALL治疗方案估计5年生存率为30%-35%，自2010年初以来，靶向CD19和CD22的抗体在B-ALL中进行了深入的临床研究探索，其中便包括贝林妥欧单抗，这种CD19靶向的双特异性T细胞衔接器（BiTE）于2014年获批。
贝林妥欧单抗在成人难治复发和MRD阳性人群中开展的系列研究数据显示其疗效优于化疗，同时用于CR后MRD清除治疗时可使患者获得更长久的OS。虽然这类新型免疫治疗手段在复发难治患者中取得亮眼数据，纵观整个ALL治疗阶段，生存预后仍然有很大提升空间，尤其在疾病初期，存在相当比例的患者化疗耐受性差，或达不到深度缓解。如何减少化疗毒性？如何早期达到深度缓解？也成为亟待解决的问题。
我们回顾已发表的历史数据，可以看到在SWOG 1318临床试验中，贝林妥欧单抗用于新诊断Ph-B-ALL患者的单药诱导治疗，报告的总缓解率仅为66%。此外，在另一项化疗联合贝林妥欧单抗的临床试验ALL08中，化疗剂量并没有大幅降低，因此化疗相关不良事件的发生率仍然很高，该研究报告了53次败血症、感染或发热性中性粒细胞减少症和1次3级CRS，而我们的回顾性研究中有2次败血症和感染性休克，没有3级CRS。
因此，这种RDC+贝林妥欧单抗的诱导治疗较好的实现了化疗和免疫治疗之间的良好平衡，即最大限度地减少了化疗相关的并发症，又提高了诱导治疗的疗效。
考虑到这项回顾性研究的样本量较小，随访时间相对较短，我们在此基础上继续开展了在新诊断的非老年Ph- B-ALL患者中的研究(NCT05557110)，以进一步验证RDC联合贝林妥欧单抗作为诱导治疗的有效性。我们也希望继续通过更加严谨的前瞻性研究，去进一步巩固和丰富新的免疫靶向治疗手段在国内新诊断ALL患者中的循证医学证据。
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
