作者：周慧蓉，林晓萍，中国医科大学附属盛京医院口腔科
慢性牙周炎是一种常见的口腔疾病，主要表现为牙齿支持组织的慢性炎症，与全身系统性疾病密切相关。近年来，慢性牙周炎与前列腺疾病之间存在相关性这一观点逐渐引起科研工作者的关注：这两种疾病不仅具有共同的危险因素，并且某些发病机制可能相互关联。本文就慢性牙周炎与前列腺疾病的相关性以及可能的生物学机制作简要综述，以期为科研工作者开拓新思路。
1.慢性牙周炎与前列腺良性疾病的关系
前列腺良性疾病主要包括前列腺炎与良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia， BPH)，病因不明，该类患者生活质量大幅下降。前列腺炎的临床特征包括排尿异常与生殖器疼痛，患病率高达25%。其中细菌性前列腺炎患者占前列腺炎患者的比例低于10%，常由尿路感染引起。
BPH是一种常见的男性泌尿系统疾病，50岁以上男性患BPH的概率大幅增加。在临床上BPH可定义为尿道周围前列腺良性瘤样增生引起的不同程度膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction， BOO)。由于病程缓慢，患者可伴或不伴有下尿路症状(lower urinary tract symptoms， LUTS)，无症状患者常伴有急性尿潴留(acute urinary retention， AUR)，有的可能出现尿路感染。
近年来，炎症被强调为BPH-LUTS的第3个致病因素，全身炎症水平升高会导致BPH患者国际前列腺症状评分明显增高。此外，有研究证实前列腺炎与BPH的发生发展、手术需求和AUR风险密切相关。
慢性牙周炎可引起牙周附着丧失和牙槽骨吸收，牙周组织中破骨细胞-成骨细胞平衡受炎症影响，牙槽骨骨质破坏加快，危害牙周健康。齿垢密螺旋体(Treponema denticola，T.denticola)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis，P.gingivalis)等牙周致病菌常以菌斑形式定植于牙齿表面，在牙周炎症的发生发展中占据重要地位。除炎症外，衰老、肥胖、吸烟和精神心理因素等危险因素均与慢性牙周炎相关，有研究表明这些因素同样促进前列腺炎与BPH的发生发展，是以上疾病的共同危险因素。
尹良胜发现牙周治疗可以降低慢性牙周炎与前列腺炎患者的血清前列腺特异性抗原(prostate specific antigen， PSA)水平以及前列腺炎的发病率，改善前列腺炎临床症状。PSA是一种由前列腺腺泡上皮细胞分泌形成的蛋白质，具有前列腺组织特异性，当上升到或超过4 ng/mL，提示前列腺组织可能因炎症、组织增生或者其他病变发生结构破坏，为男性前列腺疾病提供诊断信息。一项在中国老年男性人群中开展的横断面研究显示，在调整混杂因素后，牙周炎患者的血清PSA水平明显高于非牙周炎患者；但血清PSA水平与牙周炎的严重程度无显著相关性。
有学者发现慢性牙周炎可使BPH的患病风险增加1.68倍。Byun等对173 209名男性进行的一项流行病学调查显示，在调整BPH患者既往病史数据后，慢性牙周炎与BPH比值比(odds ratio， OR)为1.50(P<0.001)；在对人体测量和调整实验室数据后OR为1.57(P<0.001)；慢性牙周炎组的基础疾病患病率显著高于对照组。
此研究一定程度上弥补了之前研究样本量小的不足，为慢性牙周炎与BPH的相关性提供了有力的证据，并且进一步证实了慢性牙周炎与多种基础疾病密切关联。最近有中国学者通过建立大鼠慢性牙周炎与BPH的模型，验证慢性牙周炎可能通过调节氧化应激和炎症过程促进BPH的发展，并提出“口腔-前列腺轴”假说：慢性牙周炎与前列腺疾病存在一定的相关关系，两者存在诸多共同的危险因素，前列腺组织炎症和氧化应激环境会导致体内炎症细胞因子的积累，进而影响慢性牙周炎的进展，但两者间的具体机制有待进一步研究。
2.慢性牙周炎与前列腺癌的关系
前列腺癌(prostatic cancer， PC)是继非黑色素瘤皮肤癌(如基底细胞癌和鳞状细胞癌)之后的第2常见男性癌症，对全球男性健康造成影响。慢性牙周炎作为牙周支持组织的慢性感染性疾病，有证据提示它与膀胱癌、肾癌和PC等泌尿生殖系统癌症有关。有学者评估土耳其牙周炎患者的患癌风险，发现在男性中牙周炎患者患PC的风险显著增加。
Lee等对来自韩国国家健康保险服务-国家样本队列的187 934名受试者进行了一项慢性牙周炎与PC相关性的队列研究，随访12年后发现在40岁及以上人群中PC合并牙周炎的总发病率为0.28%；在调整混杂因素后发现慢性牙周炎患者患PC风险增加14%。
一项基于瑞典全部人口的队列研究选取了2 168名受试者的数据(数据来自瑞典国家人口和健康登记数据库)，随访受试者长达30年以评估牙周炎与恶性肿瘤(特别是PC)相关性，发现牙周炎患者患PC的风险相比于健康人群平均高出73%。但有研究表明慢性牙周炎与健康男性筛查PC的指标无明显相关性，不会对健康男性PC筛查产生干扰。PC与慢性牙周炎的相关性研究在临床取得初步进展，但PC与慢性牙周炎之间具体联系尚不明确，有待探索。
3.慢性牙周炎与前列腺疾病相关机制
3.1 口腔致病菌影响
牙周致病菌及其产物是引发牙周炎的始动因子，有临床研究表明微生物菌群失调(尤其是牙周致病菌增多)还可影响前列腺体积(prostate volume， PV)与血清PSA水平。
目前普遍认为牙周致病菌可能通过血液循环到达前列腺造成组织损伤，还可能通过激发宿主免疫反应间接引起前列腺疾病的发生发展。有学者在慢性牙周炎与慢性前列腺炎、BPH患者的龈下菌斑和前列腺分泌物中检测出T.denticola与P.gingivalis的DNA，发现10例BPH患者中有9例前列腺分泌物中检测出至少一种牙周致病菌，并在牙菌斑中检测出大肠杆菌(Escherichia coli，E.coli)。
E.coli是存在于整个消化道(从口腔到直肠)的条件致病菌，宿主免疫力下降时可破坏肠道血管屏障侵入血循环到达前列腺组织或逆行引起尿路感染继而引发前列腺炎。慢性牙周炎患者的外周血中由E.coli脂多糖(lipopolysaccharide， LPS)刺激的外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells， PBMCs)释放的肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor， TNF)-α、白细胞介素(interleukin， IL)-6水平显著高于健康人群。外周血中的炎性因子水平上升可能引起前列腺组织炎症细胞和免疫细胞聚集，促使肿瘤微环境的形成从而诱发PC。
致病菌进入血循环到达前列腺组织后，可能起到类似破坏牙周组织的作用。T.denticola分泌糜蛋白酶样蛋白酶，可穿透上皮并增加组织细胞膜渗透性；P.gingivalis能与红细胞结合并穿透上皮组织，利用LPS、牙龈素等毒力因子促进其他细菌集聚，破坏宿主免疫平衡。此外，P.gingivalis可被不同模式识别受体识别，Toll样受体2(Toll-like receptor 2，TLR2)在这一过程中起主导作用。有研究发现TLR2上调可激活前列腺上皮细胞中炎症信号传导，促进前列腺炎症发生发展。
具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum，F.nucleatum)是一种专性厌氧牙周致病菌，表达黏附蛋白(FadA)、LPS和成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein， Fap)-2等毒力因子。Alluri等研究发现F.nucleatum大量存在于前列腺炎症、BPH和PC组织中。F.nucleatum可能通过血液循环直接损害前列腺组织而诱发PC，产生的FadA可利用其黏附与侵袭特性，促进前列腺组织局部炎症和肿瘤微环境的产生。
FadA 还可能与血管内皮钙黏蛋白结合增加IL-6、IL-8、TNF-α等细胞因子的释放。另外，LPS与TLR4结合后还能激活核转录因子-κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)途径，维持前列腺组织炎症环境，间接促进癌症发生。此外，F.nucleatum可能通过Fap-2和半乳糖-/N-乙酰半乳糖胺结合，与抑制性受体T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(T cell immune receptor with immunoglobulin and ITIIM domain， TIGIT)相互作用，这种作用可降低自然杀伤细胞和T淋巴细胞的活性，从而降低免疫系统攻击前列腺癌细胞的能力。
慢性牙周炎患者的口腔微生物群可促进机体炎症反应，影响细胞凋亡，进而诱发癌症或其他系统性疾病。有研究表明菌群失调所致的炎症可导致前列腺上皮细胞中的DNA损伤，促使DNA修复缺陷加速致癌作用。牙周致病菌可能通过直接传播或引起炎症导致前列腺组织损伤，损伤修复时易过度激活免疫效应细胞，促使大量炎症因子释放，从而可能使前列腺组织细胞发生突变、增殖的概率上升，增加PC发生风险。
3.2 炎症介质作用
炎症介质可能与慢性牙周炎、前列腺炎和BPH的发生发展有关。慢性牙周炎患者TNF-α、转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β、IL-1、IL-2、IL-4和IL-6等炎性细胞因子水平升高，这会增加宿主免疫系统的负担，使机体长期处于低度炎症环境，可能引起前列腺组织损伤，大量自身抗原进入血循环引发自身免疫反应，这种自身免疫反应主要是由自身抗原激活的T淋巴细胞所介导。
IL-17由T淋巴细胞产生，可调节前列腺上皮及间质细胞中IL-1、IL-6和IL-8的表达，并引起TNF-α和其他细胞因子的释放，从而诱发前列腺炎症。BPH是一种免疫炎症性疾病，在前列腺慢性低度炎症环境下，IL-2、IL-4和IL-18上调可刺激前列腺组织基质细胞增殖，从而使前列腺上皮细胞与间质细胞结构发生改变。
另外，TGF-β水平升高有助于前列腺成纤维细胞转分化为肌成纤维细胞，并沉积新的细胞外基质，促进前列腺的纤维化，进而发展为BPH。这些研究可能提示慢性牙周炎与前列腺炎和BPH具有相似的发病机制。
3.3 氧化应激
氧化应激和炎症是影响慢性疾病发生发展的主要因素。氧化应激中，活性氧和活性氮产生过量，抗氧化作用相对不足，氧化/抗氧化作用平衡紊乱。作为机体对抗牙周炎的第一道防线，中性粒细胞通过趋化作用、细胞脱颗粒、吞噬作用和释放活性氧等方式发挥防御功能。有研究表明在吞噬过程中，高度活化的中性粒细胞线粒体呼吸爆发生成自由基，引起蛋白质或DNA损伤，导致氧化失衡，使牙龈组织中炎症因子水平增高，核因子κ-B受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand， RANKL)/骨保护素比值增加，巨噬细胞/单核细胞前体细胞向破骨细胞分化，引起牙槽骨破坏。
此外，活性氧过量促进血管内皮生长因子以及TGF-β等生长因子释放，引起BPH结节的发生。有体外研究显示，在炎症状态下前列腺增生上皮细胞系BPH-1细胞内氧自由基和过氧化氢水平明显升高。牙周炎造成的氧化应激环境可促进多种生长因子与炎症因子的释放，可能导致前列腺细胞增殖，增加BPH发病风险。因此，氧化应激可能与慢性牙周炎、前列腺炎和BPH发生发展之间存在联系。
3.4 激素水平变化
前列腺属于副性腺之一，它在发育与行使功能时均受到激素调节。睾丸分泌的雄激素(包括睾酮)过量或雄激素受体(androgen receptor， AR)高表达易促进BPH和PC发生发展。AR作为核受体超家族的一员，配体主要有睾酮和二氢睾酮，它具有转录因子的功能，可调控靶基因表达，加速细胞分化。AR被雄激素异常激活易影响前列腺组织细胞的增殖与凋亡，从而诱发BPH和PC。
近年来，有观点认为慢性牙周炎可能与雄激素水平有关。睾酮可调节体内炎症标志物的表达，睾酮缺乏可显著降低牙周组织中IL-1β、IL-6、IL-10和TNF水平，抑制过强的免疫反应，降低牙周炎的患病率。有研究发现长期睾酮缺乏有利于减缓牙周炎的牙槽骨丧失。但也有研究表明阻断雄激素受体会加速牙槽骨丧失，提高体内炎性细胞因子水平。激素水平影响慢性牙周炎的具体机制还值得进一步研究。
3.5 维生素D缺乏
人体内微量元素的平衡对维持牙周组织健康有重要意义，Botelho等认为严重的维生素D(vitamin D，VD)缺乏不仅导致儿童牙齿矿化缺陷，促进龋病的发生发展，而且与牙周炎患病率较高有关。1，25-二羟基维生素D3是VD的活性形式，最新的证据表明它可能通过促进自噬作用以减少牙周组织中P.gingivalis的数量，降低牙周炎症水平。
此外，Zhang等研究VD缺乏对中年小鼠BPH的影响，发现VD缺乏不仅引起中年小鼠前列腺组织炎症细胞浸润，增加NF-κB和IL-6 mRNA表达，同时观察到早期VD缺乏时前列腺组织中STAT3被激活，该信号通路参与组织细胞增殖。VD缺乏可能通过激活IL-6/STAT3信号促进了中年小鼠BPH发生。
Zendehdel等的一项临床试验表明治疗BPH过程中使用VD可减少PV、降低血清PSA水平，显著改善BPH临床症状。VD可抑制BPH组织的基质细胞中环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)的表达以及前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)的分泌，并且对Rho/Rho相关蛋白激酶(rho-associated kinase， ROCK)通路也具有抑制作用。Rho/Rho激酶信号通路和钠/钾/钙离子信号通路一样普遍存在于人体内，它在调节细胞的黏附、增殖、凋亡以及基因表达等方面有重要作用。PGE2也具有调控前列腺组织细胞增殖的功能。
此外，有研究发现慢性牙周炎患者龈沟液中的PGE2水平明显增加。牙周炎症组织中的COX-2可催化花生四烯酸转化为PGE2，引起牙龈出血，牙槽骨吸收，继而导致牙齿松动。当牙周组织和前列腺组织发生炎症时，VD可下调TNF-α、IL-2、IL-8、COX-2与PGE2等多种炎症介质水平。VD可能通过抑制Rho/Rho激酶信号通路与COX-2、PGE2的表达从而抑制炎症细胞黏附，减轻牙周与前列腺组织的炎性反应，间接影响前列腺组织细胞的增殖与凋亡，从而降低牙周炎、前列腺炎与BPH发病风险。
4.总结
综上，慢性牙周炎与前列腺疾病具有相关性。微生物、氧化应激以及VD缺乏等可能的因素共同影响了慢性牙周炎与前列腺疾病的发生发展。但目前国内外研究尚处于初期阶段，缺乏对其中关键潜在作用机制的探索，因此还需要大量研究和大样本的流行病学调查来证实两种疾病的关联，解释两种疾病之间的具体分子机制，为两种疾病的预防及诊疗提供有效的指导。
来源：周慧蓉,林晓萍.慢性牙周炎与前列腺疾病相关性的研究进展[J].口腔医学,2023,43(03):273-277.
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