近期，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布2024年第1版和第2版多发性骨髓瘤（MM）临床实践指南，新版指南较2023年第4版进行了修订，主要涉及诊断和治疗方面^1-2，以期更好地指导临床实践。本期微课堂特邀福建医科大学附属协和医院战榕教授分享2024版NCCN MM指南更新要点。

诊断部分更新要点

2024版NCCN MM指南修改了冒烟型骨髓瘤（SMM）定义中评估骨病的检查方式，推荐使用全身低剂量CT、FDG-PET/CT或无造影剂全身MRI。如果以上检查不可及，考虑进行骨骼检查。对于MM的诊断，仍沿用2023版指南，定义为骨髓克隆性浆细胞≥10%或活检证实为骨或髓外浆细胞瘤。

在MM危险分层方面，2024版NCCN MM指南进一步细化了MM患者的风险因素，详细说明了新诊断MM（NDMM）及复发MM患者的疾病进展或复发的高风险因素。对于NDMM患者，当疾病处于R-ISS III期，伴髓外病变，存在循环浆细胞（如≥5%则被定义为浆细胞白血病），伴细胞遗传学异常如del（1p32）、t（4；14）、t（14；16）、t（14；20）、del（17p）/17号染色体单体/TP53突变、1q21获得/1q21扩增、MYC易位，存在高风险基因表达谱时，患者容易复发或进展。对于复发MM患者，高危因素包括接受移植和维持治疗患者在初始治疗后2年内复发，非移植治疗的情况下18个月内复发，伴1q获得/扩增和/或del（17p）/TP53突变以及伴髓外病变。

此外，新版NCCN指南在2023版ISS、R-ISS分期基础上，引入R2-ISS作为新的分期系统，将患者分为低风险（0分）、中低风险（0.5-1分）、中高风险（1.5-2.5分）和高风险（3-5分）。其中，低风险患者为处于非ISS II/III期、乳酸脱氢酶（LDH）水平≤正常上限，且未检测到del（17p）、t（4；14）、1q+的患者；中低风险即处于ISS II期或LDH>正常上限或检测到del（17p）或t（4；14）或1q+；中高风险为高风险特征的任意组合分值达1.5-2.5分；同理高风险即分值为3-5分。

治疗部分更新要点

新版指南对MM治疗一般注意事项新增了2项补充，在剂量和给药方面，新增老年患者的类固醇用量应减少至每周20mg，并且应根据治疗反应平台期和/或毒性降低剂量或停止治疗。在不良反应和对实验室检查的干扰方面，新增若单克隆蛋白为IgG κ，则单克隆抗体可能造成血清免疫固定假阳性结果，可使用特殊干扰测试或质谱技术进行鉴别。

在具体治疗推荐上，对于适合移植NDMM（TE NDMM）患者的初始治疗，2024版NCCN指南在“某些情况下可用”一栏新增Isatuximab+VRd方案，而删除了既往推荐的VTd、CRd、ICd以及IRd。对于其维持治疗，新版指南将达雷妥尤单抗（Dara）±来那度胺方案和伊沙佐米调整为“某些情况下可用”，并推荐Dara+来那度胺用于高危MM的维持治疗。

新版指南对Dara用于TE NDMM患者维持治疗的推荐基于CASSIOPEIA和GRIFFIN两项研究结果，在开放标签、随机III期CASSIOPEIA研究的第一部分³，TE NDMM患者1:1随机接受D-VTd或VTd方案诱导、巩固治疗。在研究第二部分，886例≥部分缓解的患者以1:1随机分配至Dara维持治疗（n=442）或观察2年组（n=444），研究第二部分旨在比较Dara维持组与观察组的疗效和安全性。结果显示，与观察组对比，Dara维持组的中位无进展生存期（PFS）显著改善（未达到 vs 46.7个月，HR 0.53，95%Cl：0.42-0.68，P＜0.0001），Dara维持治疗可显著降低患者47%的疾病进展或死亡风险（图1）。

图1. Dara维持组和观察组PFS曲线

GRIFFIN研究^4-5是一项开放标签、随机对照II期研究，共纳入207例TE NDMM患者，1:1随机接受VRd（n=103）或D-VRd（n=104）诱导治疗，随后两组患者分别接受Dara+来那度胺或来那度胺维持治疗。结果显示，经24个月的Dara+来那度胺或来那度胺维持治疗后，D-VRd组严格意义的完全缓解（sCR）率（66% vs 47.4%，P=0.0096）（图2A）、微小残留病灶（MRD）阴性（10^-5）率（64% vs 30%，P＜0.0001）以及MRD阴性（10^-6）率（36% vs 15%，P=0.0007）均显著高于VRd组（图2B）。

图2. 24个月Dara+来那度胺或来那度胺维持治疗后D-VRd组和VRd组sCR率和MRD阴性率

中位随访38.6个月，两组中位PFS均未达到；但与VRd组相比，D-VRd组具有更佳的PFS趋势；两组PFS曲线从维持治疗1年之后开始分离，表明至少2年的Dara+来那度胺维持治疗能够为患者带来明显生存获益（图3）。

图3. D-VRd组和VRd组PFS曲线

除了TE NDMM患者的治疗，新版指南对不适合移植NDMM（TIE NDMM）患者的治疗也有更新推荐。对于其首选方案，仍推荐VRd（1类）、DRd（1类）方案，在初始治疗中，2024版NCCN指南在“其他推荐方案”一栏删除了既往推荐的IRd方案。对于其维持治疗，与2023版NCCN指南相比，新版指南将伊沙佐米从“其他推荐方案”调整至“某些情况下可用”。

新版指南在复发难治性MM的治疗方面也有更新，对于既往接受过＞3线治疗的患者，将治疗方案细分为“首选方案”、“其他推荐方案”以及“某些情况下可用”三类，首选方案推荐CAR-T细胞Ciltacabtagene autoleucel、Idecabtagene vicleucel，以及双特异性抗体Elranatamab-bcmm、Talquetamab-tgvs和Teclistamab-cqyv。

此外，对于MM患者的支持治疗，2024版NCCN指南对骨病管理中骨靶向治疗给药频率的取决因素进行了修改，推荐骨靶向治疗（双膦酸盐或地舒单抗）应持续2年，给药频率（每月一次 vs 每三个月一次）不仅取决于患者的个体状况、对治疗的应答，还与所使用的药物相关（新增）。超过2年的治疗应基于临床判断。

总结 

诊断方面

SMM定义中评估骨病的检查方式修改为使用全身低剂量CT、FDG-PET/CT或无造影剂全身MRI。如果以上检查不可及，考虑进行骨骼检查。

新增R2-ISS分期系统，进一步细化MM复发/进展高危因素。

对影像学检查原则页面进行了整体修改。

治疗方面

对孤立性浆细胞瘤和MM放疗原则进行了多项补充。

对于TE NDMM患者，在初始治疗“某些情况下可用”一栏新增Isatuximab+VRd，删除了既往推荐的VTd、CRd、ICd以及IRd，维持治疗中，Dara±来那度胺以及伊沙佐米调整为“某些情况下可用”。

对于TIE NDMM患者，其首选方案，仍推荐VRd（1类）、DRd（1类）方案，在初始治疗“其他推荐方案”一栏删除了既往推荐的IRd方案，在维持治疗中将伊沙佐米移至“某些情况下可用”。

对于既往接受过＞3线治疗的复发难治性MM治疗，治疗方案细分为“首选方案”、“其他推荐方案”以及“某些情况下可用”三类，首选方案推荐CAR-T细胞疗法以及Talquetamab-tgvs、Teclistamab-cqyv等双特异性抗体。

在支持治疗方面，骨靶向治疗给药频率（每月一次 vs 每三个月一次）不仅取决于患者的个体状况、对治疗的应答，也与所使用的药物相关（新增）。

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