糖尿病已成为一个严重的全球公共卫生问题，慢性肾脏病（CKD）是糖尿病患者的重要合并症，如果血糖控制不佳，则会加速CKD进展至终末期肾脏病（ESKD）^1-2。近年来，为助力改善糖尿病及其合并症的诊治难题，研究者们在领域内不断探索。本期特邀中山大学附属第八医院陆泽元教授结合当前循证依据，畅谈我国2型糖尿病（T2DM）合并CKD的应对之策。

专家简历

陆泽元教授

中山大学附属第八医院内分泌科主任， 医学博士，主任医师，硕士研究生导师

现任

深圳市医师协会内分泌代谢医师分会会长

深圳市医学会糖尿病专业委员会副主任委员

广东省预防医学会内分泌代谢病防治专业委员会副主任委员

中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会委员兼分组诊疗与基层糖尿病管理学组副组长

研究兴趣：糖尿病大血管病变、暴发性1型糖尿病

糖尿病加速CKD进展，严重损害患者寿命

2019年全球糖尿病患病率约为9.3%（4.63亿人），预计2045年将增加至10.9%（7亿人）³。 持续的高血糖水平会导致全身血管损伤，影响心脏、眼睛、肾脏和神经，并导致各种并发症。其中，CKD最为常见。CKD是以肾脏结构和/或肾功能持续异常为特点的临床综合征，全球CKD发病率为8%~16%。超过40%的糖尿病患者可能会发展为CKD，患者大多数为早期CKD（CKD 1~2期）；有些患者将进展为需要透析和/或移植的ESKD。根据年龄分层分析发现，≥65岁的T2DM患者CKD患病率高达58.7%，且分期更晚^2，4。

据报道，糖尿病合并早期肾功能损害预计会缩短患者寿命约16年。此外，美国糖尿病学会（ADA）关于糖尿病医疗成本的分析结果表明，肾脏合并症是糖尿病患者占用公共医疗卫生资源增加的重要因素^5-6。因此，延缓T2DM患者CKD的发生和发展显得尤为重要。

GLP-1RA新起，助力糖肾管理齐步高迈

近年来，以胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）为代表的新型降糖药物因降糖疗效显著、低血糖发生风险低等优势，被广泛应用于T2DM的治疗。随着其改善心血管、保护肾脏等作用的证据等级不断完善，该类药物在T2DM治疗指南中的地位逐渐提高⁷。大量循证医学证据和临床试验均已证实，GLP-1RA在T2DM患者中具备良好的肾脏获益：

√ 一项荟萃分析纳入了8项心血管结局研究（CVOT），评估GLP-1RA对复合肾脏终点（新发大量白蛋白尿、血清肌酐倍增或估算的肾小球滤过率（eGFR）降低≥40%、肾脏替代治疗或肾源性死亡的复合事件）的影响，结果显示，GLP-1RA显著降低复合肾脏终点风险达21%（风险比[HR]=0.79 ；95%置信区间[CI]：0.73–0.87；P<0.0001）（图1）⁸。

图1 全因死亡率、心力衰竭入院率和肾脏结果

√ 另外一项荟萃分析纳入了7项临床试验，共计48101例患者，旨在分析GLP-1RA对T2DM患者的肾脏获益。结果显示，与安慰剂相比，使用GLP-1RA可将复合肾脏终点风险显著降低17%（比值比[RR]=0.83；95% CI：0.79-0.88；P<0.00001）、新发持续性蛋白尿的风险显著降低25%（RR=0.75；95%CI：0-69-0-81；P<0.00001）⁹。

最新研究数据揭晓，司美格鲁肽在T2DM合并CKD治疗中实现突破

GLP-1RA的发展经历了从短效（每日2～3次注射）到长效（每日1次注射）再到超长效（每周1次注射）的发展历程，不断为T2DM患者的治疗带来新希望¹⁰。值得一提的是，聚焦GLP-1RA周制剂司美格鲁肽的FLOW研究一直备受关注，2023 年10月10日FLOW研究被宣布中止，该决定是基于独立数据监测委员会（DMC）的建议，其结论认为中期分析的结果已满足预先设定的特定疗效标准，可以提前结束试验。而在2024年3月5日，FLOW研究的主要结果终于传来捷报（图2）¹¹。

图2 FLOW研究主要结果公布

FLOW是一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照的优势试验，共纳入3533例患者，评估了在标准治疗的基础上，比较注射用司美格鲁肽1.0 mg与安慰剂作为辅助治疗预防T2DM合并CKD患者的肾损伤进展，以及降低肾脏和心血管死亡风险的疗效和安全性。复合主要终点包括以下五个组成成分：eGFR自基线持续地降低≥50%（基于CKD-EPI公式）、持续的eGFR（CKD-EPI）<15mL/min/1.73m²、起始肾脏替代治疗（透析或肾移植）、因肾病或因心血管疾病死亡。次要终点包括eGFR（CKD-EPI）年度变化率，主要心血管不良事件（非致死性心梗、非致死性卒中、心血管死亡）及全因死亡。该研究结果表明，与安慰剂相比，接受司美格鲁肽1.0mg治疗的患者在肾病进展、心血管疾病和肾病死亡方面的降幅高达24%，具有显著的统计学意义，达到了试验的主要终点¹¹。

此外，一项对SUSTAIN 6/PIONEER 6试验的事后分析，纳入6480例心血管高危的T2DM患者，分析了司美格鲁肽对比安慰剂对于eGFR下降速度的影响。结果显示，司美格鲁肽组年化eGFR下降速度显著小于安慰剂组，在eGFR为30～60和≥60ml/min/1.73m2亚组中差异均显著，司美格鲁肽组差异更大，提示司美格鲁肽有助于延缓T2DM患者肾功能恶化¹²（图3）。

图3 SUSTAIN 6/PIONEER 6试验事后分析结果

小结

综上所述，CKD是T2DM常见的并发症之一，血糖控制不佳可能加速CKD进展，严重影响T2DM患者预后生存时间和生活质量。近年来，新型降糖药物不断推陈出新，其中，GLP-1RA因降糖之外，还具备良好的肾心获益而备受关注。以司美格鲁肽为例，大型临床试验已证实，使用司美格鲁肽可以显著降低T2DM合并CKD患者的肾脏疾病风险和延缓肾功能恶化，为临床治疗T2DM合并CKD提供了更加有效的方案。

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