外周T细胞淋巴瘤（PTCL）分型多且杂，整体治疗难度大，多数PTCL患者预后结局较差，亟需新型药物来改善PTCL患者的长期临床疗效。西达本胺是一种特异性抑制组蛋白去乙酰化酶1、2、3和10的抑制剂（HDACi），已被批准用于治疗复发/难治性（R/R）PTCL。维布妥昔单抗（BV）是一种靶向CD30抗体药物偶联物（ADC），也已在国内上市用于R/R PTCL部分亚型的治疗。目前，国内外许多学者在临床实践中不断地尝试各种联合用药方案，以努力改善PTCL患者的预后和生存状况。本文特邀复旦大学附属中山医院血液科任雨虹医生分享一例通过西达本胺联合BV治疗后获益的真实世界病例，并邀请复旦大学附属中山医院血液科刘澎教授点评，回顾领域最新基础研究，探讨联合治疗价值，以飨读者！

病例分享：一例复发/难治性外周T细胞淋巴瘤

1. 一般情况

男性，90岁

2. 既往史

2020年2月，因“全身皮肤瘙痒1年余”初诊于外院皮肤科，按“湿疹”治疗。予复方倍他米松注射液5mg肌肉注射（每月一次），泼尼松10mg （一天三次）口服至2020年4月，期间服用抗组胺药（依巴斯汀）、外用复方倍氯米松樟脑乳膏，皮疹好转。

2020年10月，因自检颈部淋巴结无痛性增大，伴发热，全身皮疹复发，体温最高(T_max)38.9℃，外院经验性抗感染治疗无效，遂至我院皮肤科住院。

3. 体格检查

T_max 38.9℃。躯干和四肢广泛性水肿，呈现暗红色。皮肤可见“绿豆”至“花生米”大小的斑疹、斑片和丘疹，未见“靶形”皮损，无水泡。左颈部可触及一处“核桃”大小的淋巴结，不伴有压痛。

4. 实验室检查

血常规：CRP 79.7mg/L，WBC 9.08×10⁹/L，N% 40.7%，HB 135g/L，BPC 281×10⁹/L，EOS 3.01×10⁹/L。生化：LDH 341U/L，ALT/AST 22/17U/L，TBil/DBil 12.1/6.8μmol/L，白蛋白34g/L，血肌酐76μmol/L，空腹血糖7.6mmol/L，IgE 3436IU/ml。其他：T-SPOT A/B 1/4。自身抗体谱阴性。

5. 病理检查

超声引导下左侧颈部淋巴结穿刺活检：淋巴细胞增生且部分增大，有一定异型性，可见个别核分裂相，间质有较多嗜酸性粒细胞浸润，建议进行淋巴结完整活检。腹部皮肤活检：真皮小血管周T淋巴细胞明显增生，另见少量嗜酸性粒细胞，其余未见特殊。左侧颈部淋巴结活检结合免疫组化检测结果，符合T细胞淋巴瘤，外周T非特指型（PTCL-NOS）。 免疫组化（IHC）结果：Ki-67（40%阳性），CAM5.2（-），EMA（少量细胞+），CD3（部分细胞++~+++、可见核分裂象细胞+），CD20（斑片+），CD19（斑片+），CD23（滤泡树突+），CD30（少量大细胞+），CD15（-），CD138（部分+），CD38（部分+），Cyclin-D1（散在＋），CD21（滤泡树突＋），CD79a（部分＋），CD10（散在＋），BcI2（部分细胞＋），BcI6（部分细胞＋），MUM-1（部分＋），c-Myc（散在＋），（原位杂交）EBER（-）

6.  影像学检查

全身PET-CT显示：多个淋巴结受累：包括双侧颈部、锁骨区、膈上、双侧腋窝、腹腔及腹膜后、盆腔及双侧腹股沟区淋巴结增大，最大者直径为20.0mm，最大标准化摄取值（SUV_max）为14.4。淋巴结性质尚待进一步评估。 脾脏增大，SUV_max为3.8。可能存在多发炎性皮肤病变，尚待进一步评估。结直肠存在多个糖代谢异常增高灶，建议进行肠镜检查以排除恶性肿瘤（MT）（患者因高龄拒绝行肠镜检查，后续随访CT检查提示此部位为炎性改变）。双肺存在慢性炎症及陈旧病灶。

PET-CT图像

7.  诊断

PTCL-NOS。Ann Arbor分期III期A组，IPI 4分。

8. 治疗过程

患者于血液科门诊就诊，评估ECOG为3分。

一线治疗：

第1-4周期（2020年11月15日起）：西达本胺（20mg口服，每周两次）+来那度胺（10mg口服，每天一次，第1-14天），每28天为1个周期。

治疗期间出现反复皮疹和皮肤瘙痒症状，给予泼尼松（12.5mg口服，每天一次）+羟氯喹（HCQ）。

出现皮肤水痘，加用伐昔洛韦治疗。

因反复发热和肺炎2级/3级，CT提示右下肺炎进展，并出现左下肢小腿肌间静脉血栓形成，于2021年3月26日起停止使用来那度胺，继续单独使用西达本胺治疗。

皮疹和EOS升高均得到改善，未见血液学毒性。2021年4月复查增强CT（颈部、胸部、腹部和盆腔）发现多处淋巴结较前片缩小，提示部分缓解（PR）。

支持治疗下，血栓和肺炎均得到改善。于2021年6月10日起在西达本胺（20mg口服，每周两次）的基础上，再次加用来那度胺（10mg口服，每天一次）的治疗，采用口服5天停5天的轮换方案。

治疗期间，每3-4个月进行CT复查，疗效评估显示由PR变为完全缓解（CR）。未观察到血液学毒性或脏器功能不良反应。

二线治疗：

2022年12月，患者因新冠病毒感染停止西达本胺和来那度胺治疗，再次出现全身皮肤瘙痒伴皮疹和纳差症状。

2023年5月17日，超声检查发现右侧腋窝淋巴结增大（15×12mm，内见彩色血流信号），双侧颈部、左侧腋窝和双侧腹股沟见淋巴结，其中最大直径20mm。

2023年5月19日，进行超声引导下右侧腋窝淋巴结穿刺活检，结果符合PTCL-NOS。IHC：Bcl-2（90%+），Bcl-6 （30%+），CD10（-），CD2（+），CD20（部分+），CD3（+），CD30（个别+），CD4（+），CD5（+），CD56（-），CD79a（部分＋），CD8（+），CXCL-13（个别+），Granzyme B（-），Ki-6T（20%阳性），Perforin（+），TIA-1（-），原位杂交：EBER（-）

2023年6月8日，查CMV-DNA 9.59×10²，EBV-DNA 2.34×10⁴。

2023年6月9日起开始二线治疗的第1-3周期，使用西达本胺（20mg 口服，每周两次）和维布妥昔单抗（BV）（100mg，第1天静脉注射），每21天为1个周期。

2023年9月1日，进行增强CT（颈部、胸部、腹部和盆腔）复查，评估结果为PR。

由于患者出现乏力和明显纳差，调整治疗方案，改为使用来那度胺单药维持治疗（口服10mg每天，连续5天，停药10天），同时还口服泼尼松（15mg每天），至今仍在按此方案治疗中，纳差症状得到改善。

定期进行CT复查，维持PR状态。

真知灼见

刘澎教授：此例患者显示了BV联合西达本胺治疗R/R PTCL方面的潜力，为不能耐受强化疗患者提供了一种有效安全的治疗选择，有望进一步提高复发/难治患者的缓解率并延缓疾病进展。

西达本胺自2014年12月国内上市，我国科研工作者围绕其机制及临床转化，在血液肿瘤领域开展了广泛的探索。令人欣喜的是，西达本胺在日本上市批准用于治疗R/R PTCL及R/R ATLL后，也受到了日本学者的关注。下面分享一项日本学者针对PTCL的治疗展开的研究。该研究在14种日本已上市或在研的PTCL药物中评估出与BV联合协同作用最强的药物是西达本胺，并发现其诱导T细胞淋巴瘤凋亡的3个关键的分子机制：(1) Bcl-2表达的减少；(2) 细胞周期同时停滞在M期和G1期；(3) CDC45的下调。研究者通过体内外研究证实西达本胺与BV的协同效应^[1]。

研究方法

采用高通量筛选试验从14种正在开发或临床应用的PTCL候选药物中选择与BV协同作用最强的药物。实验模型为源于侵袭性皮肤T细胞淋巴瘤的HH细胞，并通过使用HH细胞异种移植小鼠，进一步研究与BV联合产生协同作用的药物在体外和体内的凋亡效应。
研究结果

（1）HH细胞大量表达CD30，经BV处理后细胞活力降低。基于此，HH细胞系被选为基质浓度筛选试验的实验模型，以确定与BV联合产生协同作用的药物。

（2）西达本胺联合BV对抑制HH细胞增殖有协同作用，在使用每种药物联合治疗后，分析细胞存活率，并将其转换为Bliss分数。Bliss分数＞0表示此药物与BV具有协同作用。本研究中使用了3种HDACi（西达本胺、罗米地辛、贝利司他）及11种其他药物，在所有试验药物中，西达本胺表现出最强的协同作用（表1）。在另外两个表达CD30的血液恶性肿瘤细胞系(ATN-1和J.gamma1)中进一步检测BV和西达本胺的联合作用，Bliss评分分别为3.8和1.6，证实了两药协同效应的可重复性。因此，研究者选择了西达本胺作为BV最具协同作用的药物，并对其机理进行了详细的研究。

表1 14种试验药物与BV联合治疗的Bliss分数

（3）西达本胺联合BV，以剂量依赖性方式抑制HH细胞的增殖。用0–1.2 nM BV和0–10 µM西达本胺处理HH细胞72小时，并评估细胞活力。当用BV处理HH细胞时，观察到生长抑制。在0.4nM的BV时抑制似乎几乎饱和，并且在1.2nM的BV（IC50的20倍）下未观察到进一步的生长抑制。在0.004-0.4 nM BV中添加西达本胺 (0.1 µM) 进一步抑制HH细胞（图1）。

图1 HH细胞的抑制百分比和Bliss评分分别显示在左图和右图中

（4）BV和西达本胺联合作用可促进体外培养的细胞凋亡，当西达本胺联合BV体外处理HH细胞时，观察到caspase 3/7活性和DNA断裂进一步增加，裂解的多聚ADP核糖聚合酶（PARP）大量积累（图2）。

图2乙酰化组蛋白H3、组蛋白H3、PARP和裂解PARP的Western印迹分析

（5）BV联合西达本胺治疗，几乎完全抑制HH细胞异种移植小鼠的肿瘤生长。当小鼠肿瘤大小达到100 mm³时开始给药，治疗持续14天。治疗期间肿瘤大小的平均变化如图3所示。在最后一次给药时，肿瘤的平均绝对大小（肿瘤大小相对于载体的百分比）载体组为651.10 mm³ （100%），BV组为375.44 mm³（57.7%），西达本胺组为463.58 mm³（71.2%），BV联合西达本胺组为142.97 mm³（22.0%）。在治疗期间，各组之间的体重基本相似（图3），提示BV联合西达本胺治疗能有效抑制肿瘤生长。

图3 （a）治疗期间各组肿瘤大小变化（b）体重变化

BV单药治疗，cleaved caspase 3和Bim（促凋亡蛋白）表达水平高于对照组，Bcl-2和Mcl-1（抗凋亡蛋白）表达水平低于对照组。在BV和西达本胺联合处理的小鼠中观察到类似的表达模式（图4）。两组间survivin表达水平相似；比较各组间Bcl-2的条带密度，BV单药及BV联合西达本胺均证实Bcl-2较对照组降低，且具有统计学意义。

图4 各组蛋白表达情况

（6）BV联合西达本胺可下调DNA解旋途径，CDC45基因与Mcm2-7和GINS（CMG）一起，是参与DNA解旋途径的重要因子，被认为是复制起点初始解旋或解链的限速因子。RNA序列分析显示，BV联合西达本胺可显著降低CDC45的表达（图5）。图5 各组CDC45表达情况

刘澎教授：上述研究结果证实西达本胺联合BV可能对T细胞淋巴瘤细胞凋亡通路产生正向影响和增强作用，但不相互抵消。相信此研究结果为未来PTCL治疗领域的联合探索又提供了新的思路与依据。2023年ASH上已有国外学者关于HDACi罗米地辛联合BV单抗治疗R/R CTCL的成果展示^[2]，而BV联合西达本胺作为PTCL的潜在治疗方法的临床研究也会得到关注与探索，包括更多其他的联合方案探索。不同新药之间的联合将为PTCL的治疗带来更多突破，助力更多患者实现潜在治愈。

刘澎 教授

教授，主任医师，博士生导师 

复旦大学附属中山医院血液科主任 

复旦大学“校聘关键岗位”引进人才 上海市卫生系统优秀学科带头人 

上海市医学会血液学专科分会副主任委员 

上海市肿瘤防治联盟淋巴瘤专委会主任委员 

中华医学会血液病学分会委员 

中国医师协会血液科医师分会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员 

中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会副主任委员 

主持国家自然科学基金3项 

获得“中华医学科技奖” 等省部级科技奖励

任雨虹 医生

医学博士

复旦大学附属中山医院血液科主治医师

上海市医学会血液学分会淋巴瘤骨髓瘤学组委员兼秘书

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会会员

上海市健康科普专家库血液组专家

主持基金2项，在国内外期刊发表论文数篇

获复旦大学附属中山医院临床新技术推广奖1项

作为Key SubI参与10余项国际、国内多中心血液肿瘤临床试验

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