前言
2024年3月8日至9日，南北汇暨第六届乳腺肿瘤论坛盛大举行。自创立至今，南北汇已成为国内中青年学者展现学术成果、促进知识共享和激发创新灵感的重要舞台。本届南北汇集中探讨乳腺肿瘤治疗与研究的最新动态和热议课题，通过一系列深入洞察和专业互动，旨在推动该领域的科学发展与合作进步。值此会议之际，医脉通特邀西安交通大学第一医院杨谨教授就HR+/HER2-
专家简介
医脉通：从“分子分型”到“分类分层”，HR+/HER2-早期乳腺癌治疗进一步向精准化推进。能否请您谈谈，目前HR+/HER2-早期乳腺癌分层治疗有哪些突破和进展？
杨谨教授：
HR+/HER2-早期乳腺癌的治疗已取得长足的进展，这一成就得益于以下几个关键方面的突破：一是在精准医疗领域，我们不断探索如何通过辅助内分泌治疗来加强对特定患者群体的疗效；二是优化化疗豁免措施，更为精细地调整治疗方案；三是治疗策略朝患者个性化方向发展。
在术后辅助内分泌治疗领域，2010年以前，单一药物内分泌治疗占据主导地位，随后芳香化酶抑制剂（AI）取代了
目前，在绝经后人群中，利用临床病理参数（如肿瘤大小和淋巴结状态）结合多基因检测，可以更精确地区分低危和高危患者群体。对于高危患者，不仅能提供AI和延长治疗，还包括CDK4/6抑制剂和针对胚系BRCA突变人群的PARP抑制剂，从而全面提高治愈率。而对于绝经前人群，通过多基因检测进行风险分层，并进一步细化术后化疗豁免决策。这些策略同样依赖于临床病理参数和高危人群的识别，以便为这些患者制定更为精确的术后治疗方案。除了内分泌治疗（包括OFS），CDK4/6抑制剂，PARP抑制剂也在全面提升患者的整体治愈率方面发挥着关键作用。
医脉通：从化疗到内分泌治疗，再到CDK4/6抑制剂为代表的靶向治疗进入临床，我国HR+/HER2-早期乳腺癌患者的治疗选择逐渐多样化。随着越来越多的抗肿瘤新药研发和临床试验的开展，您认为，应如何根据“分层”选择HR+/HER2-早期乳腺癌患者适宜的治疗策略？不同分层的患者有哪些治疗选择？
杨谨教授：
首先，针对乳腺癌术后的辅助内分泌治疗，2023年St. Gallen国际专家共识的投票结果强调了临床病理参数的重要性。根据该共识，对于III期乳腺癌患者，建议将内分泌治疗延长至10年；对于II期并伴有淋巴结转移的患者，建议延长至7-8年；而对于早期的HR+/HER2-乳腺癌患者，5年的内分泌治疗已是足够。
在OFS策略上，ASTRRA、SOFT和TEXT的临床试验均得出积极成果。特别是在SOFT和TEXT临床试验中，随着12年随访数据的发布，结果表明尤其是既往接受化疗以及年轻患者群体，无病生存期（DFS）和总生存期（OS）显示出显著的获益。在St. Gallen的投票中，对于年轻、病理分化较差、多基因检测提示高风险、尤其是绝经前淋巴结转移患者，仍然推荐使用卵巢功能抑制治疗。
CDK4/6抑制剂的应用为术后辅助内分泌治疗提供了强化策略。以MonarchE临床试验为例，这项III期随机对照试验强调了90%以上的高危人群识别标准，例如淋巴结阳性数量≥4，或1-3个淋巴结阳性伴有三级病理分化、Ki67高表达或肿瘤直径>5cm的情况。该研究表明，在不同的随访时间点，
NATALEE试验并未严格复制MonarchE的人群设定，而是将研究范围进一步扩大，包括部分N0、II期患者，尤其是IIA期的高危人群。两项研究的入组特征虽有所不同，但NATALEE的27月和33月随访结果也显示了iDFS的整体获益。这一结果促使我们反思，临床病理特征是否为选择CDK4/6辅助强化治疗的唯一指标。
MonarchE研究入组人群中淋巴结阳性≥4占60%，而在NATALEE中这一数据接近30%，虽然人群特征不完全相同，但不同的CDK4/6抑制剂均取得了积极成果。这为我们提供了新的思考方向，例如内分泌治疗的敏感性以及哪些患者群体更可能从CDK4/6抑制剂中获益；同时也考虑了内分泌治疗的强度是否足够。例如在MonarchE中，OFS的应用率仅为21.7%，但绝经前患者占了43%，其中OFS联合AI的约2/3，联合他莫昔芬约1/3。NATALEE试验中，则对绝经前患者全面应用OFS联合AI。从结果来看，在MonarchE中，无论阿贝西利联合他莫昔芬还是AI，iDFS并无统计学差异，这表明术后辅助强化治疗，如CDK4/6联合卵巢功能抑制为临床提供了更多灵活性和便利。
随着CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌高危人群中的应用，能否降低这类患者的远期复发风险并进一步改善OS成为值得探讨的问题。早期研究已在《新英格兰医学杂志》上公布了内分泌治疗五年后长达20年的远期复发风险数据，但当时的数据主要来自他莫昔芬治疗的患者，并不能完全代表当前内分泌治疗对整体远期复发人群的影响。这提出了一个新的问题：通过CDK4/6抑制剂降低早期复发风险，是否会影响患者未来的远期复发风险？因此，未来可能需要重新界定延长内分泌治疗人群的标准。
同时，在MonarchE和NATALEE临床试验中也更加关注不良事件管理和患者依从性。例如在MonarchE中，通过适当降低剂量以提高患者耐受性，并未影响iDFS；而在NATALEE中，400mg的起始剂量相对于较晚期研究有所降低，从而提高了患者的安全性和耐受性。此外，患者在接受CDK4/6辅助强化治疗后，若发生复发，其一线治疗的选择也是一个待解决的问题，相关的临床研究也正在进行中。
总得来说，对于HR+/HER2-早期乳腺癌患者而言，CDK4/6抑制剂辅助强化治疗的积极研究结果为患者带来了治愈的新希望。
医脉通：HR+/HER2-乳腺癌约占全部乳腺癌的2/3，是最常见的乳腺癌亚型，其诊疗指南推荐变化备受关注。能否请您结合临床经验和研究进展，谈谈HR+/HER2-乳腺癌领域，未来有哪些研究方向值得期待？
杨谨教授：
在当前的临床实践中，面对具有高风险病理参数的患者群体，特别是被分类为N0的个体，会采用CDK4/6抑制剂的辅助治疗用以增强治疗效果。然而，在这些患者中，如何精准地筛选出最能受益于此类治疗的个体，迄今为止还没有找到理想的生物标志物。在去年的圣安东尼奥会议上，对MonarchE临床研究的进一步分析表明，不论是ER、PR还是Ki67的表达水平，患者均从阿贝西利的辅助治疗中获益。此外，根据PAM50的分子亚型分类，无论是Luminal A、Luminal B、HER2-enriched型还是Basel-like亚型的患者，也都显示出从阿贝西利的术后辅助治疗中获益。即使是21基因检测的复发风险评分大于或小于25分的患者，也表现出了治疗益处。这表明我们目前难以精确界定除了临床病理参数之外的患者群体。
因此，在临床实践中，应当基于循证医学的证据，遵循临床试验结果，按照病理参数来优选患者群体，为其提供CDK4/6抑制剂的术后辅助治疗。针对这类患者，已经有了一些针对特定人群的精准治疗策略，如胚系BRCA突变携带者。OlympiA研究纳入了部分HR+/HER2-的早期乳腺癌患者，长期随访数据显示，这些患者从
对于携带胚系BRCA突变的HR+/HER2-的早期乳腺癌患者，该如何为其定制个体化的术后辅助治疗策略？在去年的St.Gallen会议上，近50%的专家投票赞成以序贯的方式同时使用两种药物。然而，针对这一人群，目前还缺乏充分的循证医学证据来进一步指导术后辅助治疗。目前尚不清楚奥拉帕利和CDK4/6抑制剂如何更合理地联合使用。国际上有专家建议先用奥拉帕利治疗一年，然后再接受阿贝西利的术后辅助治疗。因此，针对未来需要进一步精准辅助治疗的人群，除了胚系BRCA突变携带者之外还需要寻找更精准的患者群体。
随着CDK4/6抑制剂在临床上的更广泛应用，需要对这类患者的长期复发风险进行进一步评估。国际上正在尝试利用循环肿瘤DNA（ctDNA）或微小残留疾病（MRD）进行患者个体化的术后辅助治疗临床研究。例如ADAPTcycle研究通过结合新辅助内分泌治疗的敏感性和多基因检测，界定了一部分原本应该接受化疗的患者，进而采用新辅助化疗与
未来在CDK4/6抑制剂的辅助治疗领域，还有许多值得探索的方向，需要对患者进行更精准地定义和细分。例如，复旦大学肿瘤医院的邵志敏教授团队已经构建了中国最大的HR+/HER2-乳腺癌多组学队列，该队列被分为SNF1、SNF2、SNF3和SNF4四个亚组。不同的研究队列显示，在传统的内分泌治疗基础上加入不同药物可能会进一步提升患者的总体治疗效果。对于HR+/HER2-乳腺癌，该分类方法无疑将为今后HR+/HER2-早期乳腺癌的辅助治疗提供新的策略和见解。
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