弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种异质性的恶性淋巴瘤，约30%-40%患者出现原发难治或复发进展。原发难治DLBCL患者是预后特别差的高风险人群，2年OS率为24%，中位OS为7.1个月^[1]。对于部分复发难治DLBCL患者，自体造血干细胞移植（ASCT）可能是潜在的治愈方法，但高危亚组（如原发难治患者）从ASCT中获益有限，需要不同的治疗方式。CD19 CAR-T细胞治疗是一种新型治疗策略，可改善复发难治淋巴瘤患者的结局。RELIANCE研究^[2]显示，对于预后较差的复发难治大B细胞淋巴瘤患者，输注瑞基奥仑赛注射液（后文简称：瑞基奥仑赛）可获得良好且持久的缓解，客观缓解率（ORR）为77.6%，完全缓解（CR）率为53.5%，不良事件发生率低且可控。

TP53突变是CAR-T细胞疗法的不良预后因素之一，伴有TP53突变的LBCL患者CAR-T疗效更差^[3]。ASCT与CAR-T细胞治疗的强强联合被证实显著改善了TP53突变的侵袭性B细胞淋巴瘤患者的治疗效果^[4]。近日，贾永前教授团队治疗了一例原发难治DLBCL伴TP53突变患者，经ASCT联合CAR-T细胞治疗后已获得6个月的完全缓解。进一步证实了CAR-T细胞疗法的有效性和安全性，为复发难治DLBCL患者带来新的希望。

一般情况

患者，女性，31岁。2022年12月患者无明显诱因出现乏力，大便颜色加深，伴发热、盗汗，伴心悸，伴呕吐、纳差，无咳嗽、咳痰等不适。胃镜病理标本诊断：考虑非霍奇金淋巴瘤坏死及凋亡，侵袭性B细胞淋巴瘤。急诊以“非霍奇金淋巴瘤、消化道梗阻、上消化道出血”入四川大学华西医院血液科。

影像学检查

2022-11-29查PET-CT：显示淋巴瘤侵犯范围包括胃及十二指肠，胃部体积明显增大，胃体、胃窦及十二指肠球部壁弥漫性不均匀明显增厚，最厚处约74mm，胃腔缩窄，增厚的胃壁摄取18F-FDG异常增高，最大SUV为14.62。

病理检查

胃体活检病理回示：2022-12-2检测结果提示，淋巴增生性病变伴坏死及凋亡，浸润的淋巴细胞中等大小，形态较一致，可见核分裂。

免疫组化染色：肿瘤细胞CD20（+），CD79a(+)、CD3(-)、CD10(+)、mum-1(-)、Bcl-6（+）、cyclin D1(-)、CD5(-)、CD30（-）、c-myc（+，60%）、Bcl-2（-）、p53(+)、Ki-67(+，80%)。EBER1/2-ISH：肿瘤细胞（-）。

FISH检测：未检出c-Myc、BCL-6和BCL2基因易位；未检出BCL-2/IgH基因融合。

NGS检测

肿瘤组织NGS检测：患者携带有TP53多重阳性突变，同时检出FOXO1、IRF8、PRDM1、DDX3X、ID3、IGLL5、LRRN3、PCLO基因发生突变。

病理诊断

综合上述检测结果，患者诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤，伴TP53多重阳性突变。

治疗历程

患者诊断明确后，因患者有消化道活动性出血，于2022-12-6予R-CHOP标准方案治疗2个疗程化疗后疾病进展，2023-1-30更换化疗方案为R-da-EPOCH治疗2个疗程后仍疾病进展。2023-3-21PET/CT显示：PD（Deauville评分5分），较前有新增病灶，胰头累及可能。

因患者基因检测有复合TP53突变，为预后不好高危类型，改用三线方案，2023-4-5予Pola+BR联合化疗等方案后，于6月初进行胃部放疗，包块仍无明显缩小，消化道梗阻加重。

表1.患者既往治疗史

综合上述治疗经过考虑患者为原发难治弥漫大B细胞淋巴瘤，常规放化疗及移植效果均较差。贾永前教授团队充分讨论决定使用新的治疗策略，经与患者及家属充分沟通后，行ASCT联合CAR-T细胞（瑞基奥仑赛）治疗。

2023-4-4采T淋巴细胞

2023-4-5予利妥昔单抗+优罗华+地西他滨减瘤治疗2个疗程

2023-7-3开始BEAM方案预处理化疗

2023-7-10回输自体造血干细胞

2023-07-17回输瑞基奥仑赛100 x 10⁶个CAR-T细胞，随后PD-1+BTKi维持半年

安全性监测：CAR-T回输后患者出现发热，最高体温38.6℃，检测CRP、PCT无升高趋势，IL-6最高57.59g/ml，无血压降低、低氧血症，考虑发热与CRS相关（1级），予塞来昔布抗炎、控制体温。未发生CAR-T细胞回输后的神经毒性事件。

CAR-T后1个月和3个月：患者接受ASCT联合CAR-T细胞（瑞基奥仑赛）治疗后获得1个月和3个月的完全缓解。患者顺利出院后，整个随访期间，患者状态很好，恢复了正常的家庭和工作生活。

图1. 患者诊疗过程

CAR-T后6个月：

2024-2-7 PET/CT结果显示，对比2023-10-18 PET/CT结果，胃角及胃窦壁局灶性糖代谢增高，较前糖代谢水平增高。但患者无明显不适，谨慎起见，予病理检查。

图2. 患者PET/CT结果（2024-2-7）

病理诊断：2024-2-21结果提示1、“胃角”：粘膜重度慢性炎，活动（++），灶区糜烂，固有层内可见一些嗜酸性粒细胞浸润（约40-50个/HPF）；2、“食管”：少许鳞状上皮组织，伴急慢性炎细胞浸润，散在少量嗜酸性粒细胞浸润。

患者随后检测出幽门螺杆菌IgG抗体阳性和幽门螺杆菌现状感染蛋白抗体阳性，考虑幽门螺杆菌感染的胃溃疡，故予抗幽门螺杆菌治疗。抗幽门螺杆菌治疗后，患者进食好，正常生活，无不适。结合病理结果，提示PET/CT结果显示的糖代谢水平较前增高与胃炎相关。综上，患者接受ASCT联合CAR-T细胞（瑞基奥仑赛）治疗后6个月评估为CR。

总结

ASCT后造血重建及免疫重建有助于CAR-T细胞体内增殖及存活，保留了CAR-T细胞的持续免疫监控作用^[5]。在本次病例中，可以看到ASCT联合CAR-T细胞治疗为伴有TP53突变的原发难治DLBCL患者带来了明显的获益，目前取得了6个月的完全缓解，且没有发生严重的CRS和ICANS事件，表现出良好的安全性。

贾永前 教授

四川大学华西医院血液科教授/主任医师、医学博士、博士生导师

中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常委

中国医疗保健国际交流促进会血液学分会常委

中国康复医学会血液病康复专业委员会常委

中国抗癌协会中西整合白血病专业委员会常委

四川省医学会血液学专业委员会前任主任委员

四川省生物信息学会血液肿瘤与细胞治疗分会主任委员

成都医学会血液专科分会主任委员

《中国输血杂志》、《白血病.淋巴瘤》、《华西医学》、《现代临床医学》杂志编委

1984年毕业于华西医科大学医学系，2008年获肿瘤生物治疗博士学位；1997-1998年在不列颠哥伦比亚大学骨髓移植中心进修；负责多项国家及省市级科研课题，研究方向白血病、淋巴瘤及细胞治疗。

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