聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑，这里是聚焦前列腺癌的《菲长视野 · 前献解泌》专栏。

本期与我们见面的是南京市鼓楼医院泌尿外科郭宏骞教授团队的邱雪峰教授，他将与大家一同分享一项近日发表于《Annals Of Oncology》（影响因子：50.5）杂志的有关转移性去势敏感性前列腺癌转移时间潜在的生物学差异的研究。

研究背景

转移性去势敏感性前列腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）通常被分为高瘤负荷亚组和低瘤负荷亚组，已证实生物学、预后和治疗反应存在差异。不同的转移时间同样也具有不同的临床结局，然而，目前对其中任何潜在生物学差异的了解知之甚少。因此，进行了本项研究，旨在比较同时性与异时性mCSPC之间的转录组学差异，并探索对治疗产生的任何可能的不同应答^[1]。

研究方法

这是一项国际多机构回顾性综述，纳入了进行了原发肿瘤核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）表达谱评估的mCSPC患者。根据转移发生时间对患者进行分层（同时性与异时性）。主要终点为不同转移发生时间mCSPC之间转录组学特征差异。通过Mann-Whitney U检验比较组间中位转录组学评分。次要终点包括与总生存期（overall survival，OS）相关的临床和转录组学特征。通过Kaplan-Meier法和多变量Cox回归进行生存分析。

研究结果

● 结果显示，252例患者接受了中位39.6个月的随访。同时性转移性前列腺癌患者的5年OS率更差（39% vs. 79%，P<0.01）（图1），中位雄激素受体（androgen receptor，AR）活性更低（11.78 vs. 12.64，P<0.01），中位标志性雄激素反应（hallmark androgen response，HAR）评分也更低（3.15 vs. 3.32，P<0.01）（图2）。

图1 根据不同转移时间分层后，异时性（metachronous）与同时性（synchronous）患者至去势抵抗时间（A）和OS（B）的KM曲线

 图2 不同转移时间分层后，异时性（metachronous）与同时性（synchronous）患者RNA测序（A和D）、微阵列（B和E）和合并队列（C和F）的AR活性和HAR评分

● 多变量Cox回归发现，高瘤负荷（风险比[Hazard Ratio，HR]=5.22，95%置信区间[Confidence interval，CI] 3.11~8.77，P<0.01）和HAR评分升高（HR=0.51，95%CI 0.28~0.88，P=0.02）与至去势抵抗性前列腺癌时间（time to castration-resistant prostate cancer，ttCRPC）更短有关。在OS中同样观察到相似的趋势，高瘤负荷（HR=4.97，95%CI 2.71~9.10，P<0.01）和HAR评分升高（HR=0.51，95%CI 0.28~0.88，P=0.02）与OS更短显著相关（表1）。在同时性转移患者（HR=0.47，95%CI 0.30~0.72，P<0.01）中观察到，与单一治疗方案（雄激素剥夺治疗[androgen deprivation therapy，ADT]或转移灶靶向治疗）相比，接受联合方案（ADT+多西他赛或ADT+前列腺/转移灶放疗）治疗患者的OS显著改善（P＜0.01），而在异时性转移患者（HR=1.37，95%CI 0.50~3.92，P=0.56）中则不然（图3）。

表1 自确诊转移起，患者ttCRPC和OS的多变量Cox回归分析

图3 同时性（A和C）和异时性（B和D）患者，单药或联合治疗模式下的ttCRPC和OS的KM曲线

研究结论

本研究评估了不同转移时间mCSPC患者的生物学和临床差异。结果显示，与同时性低瘤负荷mCSPC患者相比，异时性低瘤负荷mCSPC患者具有对ADT更敏感的转录谱，预后更好；高瘤负荷或同时性低瘤负荷mCSPC患者更可能从ADT联合治疗（定义为ADT+多西他赛或ADT+放疗）中获益。

专家有话说

随着前列腺癌治疗手段的不断丰富，临床需要更多更有效的生物标志物用以指导临床决策。这项回顾性研究在我们熟知的肿瘤负荷的基础上，引入转移时间节点的概念来预测mCSPC患者的预后。研究发现，同时性mCSPC患者的5年OS率为39%，显著低于异时性mCSPC患者的79%（P＜0.01）。同时，研究发现与异时性mCSPC患者相比，同时性mCSPC患者的AR通路活性也更低，这或许解释了为什么mCSPC患者的疗效和预后更差。多变量分析结果进一步提示我们，仅有高瘤负荷（P＜0.01）以及HAR评分（P=0.02）与患者的OS相关。基于这项研究的结果，我们可以将mCSPC患者分为三大类选择治疗方案：对高瘤负荷mCSPC患者，使用ADT联合多西他赛化疗的治疗方案；而低瘤负荷同时性mCSPC患者或许可以从ADT联合局部放疗/多西他赛化疗的治疗中获益；但低瘤负荷异时性mCSPC患者从上述方案中获益的可能性较小，或许可以使用ADT联合新型内分泌治疗的方案。

新型内分泌治疗的出现推动了mCSPC的治疗进入联合治疗时代，但无论采用何种联合方案，ADT仍是治疗的基石。药物去势是去势治疗的主流方案，作为代表性的ADT药物之一，曲普瑞林在前列腺癌的治疗中一直发挥着基石作用。随着曲普瑞林6月剂型在中国上市，国内前列腺癌患者有了1月、3月、6月三种不同的剂型选择。曲普瑞林6月剂型与1月、3月剂型一样，可持续降低睾酮至去势水平。一项包含9项前瞻性研究的汇总分析^[2]，纳入920例晚期/转移/局部治疗后生化复发的前列腺癌患者，使用曲普瑞林治疗2-12个月。结果显示，曲普瑞林6月剂型治疗的第6、9和12个月时，睾酮水平＜20 ng/dl的患者比例分别为94%、92%和91%^[3]。同时，曲普瑞林6月剂型也为医生和患者带来了更为灵活的治疗方案。欧洲一项前列腺癌患者调查研究显示，在接受促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone agonist， GnRH-a）治疗的患者中，多数患者（60%）更喜欢6月剂型，注射便利性、改善生活质量和减少注射次数是他们选择6月剂型的主要原因^[3]。

曲普瑞林6月剂型在保障疗效的前提下，还可以改善患者治疗便利性，提高患者生活质量，有利于提高患者治疗依从性，在前列腺癌“慢病化”管理背景下，彰显其独到的优势。

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