编者按

联合是基础，精准是未来，在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗领域中，核素偶联药物、基因检测、靶向治疗等精准治疗手段近年来不断取得新的成绩。其中仍有一些问题值得进一步探索：核素治疗的适用人群和临床价值？临床中基因检测的实施情况和实际困难有哪些？基因检测结果能否有效指导靶向药物的治疗并转换为临床获益？本期“益腺学院”聚焦2024年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU），特邀河北医科大学第四医院张爱莉教授，深入解读mCRPC精准治疗的真实世界研究数据，探讨精准治疗未来发展方向，并分享其专业见解。

Abstract 81：早期接受lutetium Lu 177vipivotide tetraxetan（¹⁷⁷Lu-PSMA-617）治疗的患者临床特征、治疗模式和临床结局：一项美国真实世界研究^[1]

研究背景

2022年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准¹⁷⁷Lu-PSMA-617用于既往接受过雄激素受体通路抑制剂（ARPI）和紫杉烷类药物治疗的前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性的mCRPC患者的治疗。本研究旨在描述美国真实世界中接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的患者临床特征、治疗模式和临床结局。

研究方法

这是一项基于IQVIA开源的药房和医疗报销数据库的回顾性研究，纳入2023年3月1日-6月30日之间，有≥1次报销记录的接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的患者。分析所有患者的临床特征和治疗模式，包括既往治疗暴露。在有可用前列腺特异性抗原（PSA）数据的患者亚组中，分析开始¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗后的PSA缓解情况。索引日期定义为首次报销¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的时间，基线PSA定义为在索引日期前90日内最近一次的PSA值。治疗后PSA定义为索引日期后≥28日的PSA最低值。评估治疗后PSA降低≥50%、≥80%和≥90%的患者比例。

研究结果

共纳入1710例接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的患者，平均（标准差）年龄为72.2（8.5）岁。最常见的合并症包括高血压（34.7%）、骨关节炎（27.3%）和血脂异常（23.9%）。存在骨转移、内脏转移、肝转移和仅淋巴结转移的患者分别为1447例（84.6%），575例（33.6%），128例（7.5%）和59例（3.5%）。87.9%（1503例）的患者为mCRPC，其中42%（632例）既往接受过ARPI和紫杉烷类治疗。在索引日期前，83.4%的患者既往接受过ARPI和/或紫杉烷类治疗，98%的患者既往接受过其他系统性治疗。全体人群中，自诊断mCRPC到开始¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的平均时间为339.8天，¹⁷⁷Lu-PSMA-617的治疗中位时长为155天。在索引日期前后均有PSA检测数据的患者共159例（9.3%），¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗前的中位基线PSA为61 ng/ml，治疗后分别有53.5%、29.6%和22.6%的患者PSA降低≥50%、≥80%和≥90%。既往接受过ARPI和紫杉烷类治疗的mCRPC患者（n=48）的PSA缓解情况略好，详见图1。

图1. 在索引日期前后有PSA数据的亚组患者的PSA缓解情况

结论

本研究是首个对美国真实世界中接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的患者的大规模的报道。本研究中观察到接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的患者的临床特征和PSA缓解情况与VISION研究结果一致，证实了¹⁷⁷Lu-PSMA-617的获益。未来仍需随访更长时间进行后续分析，以了解美国真实世界环境中接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的患者的长期结局。

张爱莉教授点评

随着PSMA正电子发射断层扫描（PET）/计算机断层扫描（CT）在前列腺癌诊断分期中的广泛应用，以PSMA为靶点的核素诊疗一体化在转移性前列腺癌中的价值初显。在¹⁷⁷Lu-PSMA-617的关键III期研究（VISION）研究中，与标准治疗相比，联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617可显著延长患者的OS（15.3 vs. 11.3个月，HR=0.62，95%CI 0.52-0.74，P<0.001）和中位PFS（8.7 vs. 3.4个月，HR=0.40，99.2%CI 0.29-0.57，P<0.001）。^[2]基于VISION研究，¹⁷⁷Lu-PSMA-617获FDA批准，为既往新型内分泌药物和化疗失败的mCRPC患者提供了新的治疗选择。本次大会摘要81分析了美国真实世界中接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的患者，发现只有3-4成是符合其获批人群的，即既往既接受过新型内分泌治疗亦接受过紫杉烷类治疗，这说明，¹⁷⁷Lu-PSMA-617较广泛地用在了更前线甚至疾病更早期的患者中。这与临床试验中的探索一致，去年ESMO大会公布了PSMAfore研究的结果，这项研究是在既往接受过新型内分泌药物但未接受过化疗的mCRPC患者中进行的。与换至另一种ARPI相比，¹⁷⁷Lu-PSMA-617延长了中位rPFS（12.02 vs. 5.59个月，HR=0.43，95%CI 0.33-0.54），提高了ORR（50.7% vs. 14.9%），取得了非常积极的成果。^[3]研究者将核素药物进一步前移，ENZA-p II期研究探索了¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合恩扎卢胺作为mCRPC一线治疗方案。结果显示，与恩扎卢胺单药相比，联合177Lu-PSMA-617显著延长了患者基于PSA的PFS（13 vs. 7.8个月，HR=0.43，95%CI 0.29-0.63，P=0.00001）。^[4]这一结果支持更大规模的III期临床研究。

目前核素治疗的总体趋势是前移和联合其他作用机制的药物，也取得了一些令人鼓舞的结果，在前列腺癌的治疗中极具前景。但同样，目前核素药物在应用中仍有尚待解决的一些问题，如最佳剂量的探索、筛选适宜患者和寻找评估预后的生物标志物等。此外，在中国前列腺癌患者中进行的核素研究结果也值得我们期待，希望它能为中国患者带来新的治疗选择和希望。

Abstract 210：真实世界mCRPC患者队列中同源重组修复基因变异（HRRm）的检测模式和治疗选择[5]

研究背景

自聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）获批用于携带特定HRRm患者以来，指南建议所有mCRPC患者常规进行胚系和体细胞检测。然而，既往研究分析表明，许多mCRPC患者未进行相关检测，HRRm+患者或没有机会参与共同决策考虑PARPi治疗。本研究评估了美国真实世界mCRPC患者的HRRm检测和治疗模式，以确定临床实践与指南之间的潜在差距。

研究方法

使用IntegraConnect-Precision Q数据库（包括500家美国研究中心的临床管理和支付方电子数据），选择2020年1月1日-2021年12月31日间新诊断且积极治疗的mCRPC患者（排除仅淋巴结转移的患者）组成真实世界队列。人工审阅患者病历，提取胚系和体细胞HRRm检测的频率和时间、检测方式（组织或液体活检）、检测结果以及HRRm+患者PARPi使用情况等数据。

研究结果

共纳入996例mCRPC患者，其中93%由社区肿瘤科医生治疗，6%由社区泌尿科医生治疗，1%由教学医院肿瘤科医生治疗。59.2%（n=590）的患者接受了HRRm检测，其中19.8%（n=117）为胚系检测，59.8%（n=353）为体细胞检测，4.1%（n=24）为胚系+体细胞检测，16.3%（n=96）检测方式未知，详见图2。

 图2. 接受HRRm检测的患者的检测模式

PARPi获批后，HRRm检测率大幅增加：15%的HRRm检测发生在2020年1月1日-2020年5月31日间，23%发生在2020年6月1日-2020年9月30日间，62%发生在2020年10月1日-2020年12月31日间。64%的患者在开始mCRPC治疗后进行HRRm检测，48%在一线治疗失败后进行检测。在接受了HRRm检测的患者中有31.7%（n=187）检测到HRRm+，其中73.8%（n=138）为体细胞检测，11.2%（n=21）为胚系检测，2.1%（n=4）为胚系+体细胞检测，12.8%（n=24）检测方式未知。然而，并非所有的检测均包含奥拉帕利获批的14个HRR基因。在进行体细胞检测的患者中，变异率最高的基因为BRCA2、ATM、CHEK2和CDK12。另外，在液体活检样本中，ATM和CHEK2的变异率较高，可能与意义不明的克隆性造血（CHIP）的干扰有关，详见表1。在HRRm+的mCRPC患者中，66.8%（n=125）接受了PARPi治疗。

表1. 接受体细胞检测的患者结果（n=138）

结论

在此项真实世界研究中，40.8%的mCRPC患者未接受胚系或体细胞HRRm检测，33.2%的HRRm+患者未接受PARPi治疗。应充分考虑体细胞组织和液体检测各自的利弊。mCRPC患者的胚系和体细胞检测是一项迫切的未满足的临床需求，可对治疗产生负面影响，因此亟待优化。

张爱莉教授点评

指南推荐所有的mCRPC患者都应当进行HRR基因检测以提供临床指导。^{[6, 7]}但本次ASCO-GU大会上摘要210和91^[8]都显示，美国真实世界中HRR基因检测率较低，有近一半的患者从未接受过HRR检测，即使是在接受了检测的人群中，大多是在开始mCRPC治疗，尤其是一线治疗失败后才接受的检测，这说明临床实践与指南推荐存在较大的差距，相当一部分患者可能失去了接受更有效的治疗的机会。

中国亦批准了PARPi用于前列腺癌的治疗，为此，中国的指南亦做了相关基因检测的建议^[7]，中华医学会泌尿外科分会和病理学分会还联合推出了专门的《前列腺癌同源重组修复基因检测及变异解读专家共识》，对HRR基因检测和结果解读做出了规范。^[9]但在现实中，基因检测亦存在着一些问题，例如美国FDA批准了PARPi相关的伴随检测，而中国则尚未有官方批准的伴随检测，因此，panel的选择、检测可靠性的验证、结果的互认以及相对高昂的费用都是阻碍HRR基因检测的难点。此外，在临床中对于检测样本的选择亦有学问，肿瘤组织样本是金标准，但由于部分样本存档时间过长，样本本身的质量等，存在较高的检测失败率。而液体活检相对无创，采集检测方便，且检测结果与组织样本一致性较高。但液体活检亦存在不同拷贝数状态下检测基因丢失和等位基因不平衡、样本中肿瘤DNA浓度低等问题。^[9]此外，近年来已发现意义不明的克隆性造血（CHIP）可能干扰血液样本的测定结果，例如本次会议摘要210中报道的其液体活检样本中ATM和CHEK2的变异率较高的现象。

因此，在临床中需要结合具体患者的情况合理地选择检测方式，也期待国内相关的检测公司和研究机构能够取得更多的突破和进展，为前列腺癌患者提供更准确、更便捷、更经济的检测服务，为这类患者带来新的治疗希望。

Abstract 186：在真实世界中，PARPi治疗携带HRR变异和同源重组缺陷标记（HRDsig）的mCRPC患者的有效性^[10]

研究背景

多项随机对照研究已证实了PARPi在携带有害BRCA1或BRCA2变异（BRCAalt）的mCRPC患者中的有效性。其他DNA HRR通路变异也很常见，但PARPi对于此类患者的有效性尚不明确。本研究旨在评估在真实世界中PARPi治疗常规定义的HRR变异患者的有效性，并探索额外使用HRDsig预测PARPi治疗结局的临床有效性。

研究方法

本研究使用美国全国范围内去识别化的Flatiron健康医学基金会前列腺癌临床基因组数据库（FH-FMI CGDB），包括了约280家美国癌症诊所（约800个治疗中心）。纳入接受了PARPi单药治疗且具有肿瘤基因组分析（组织或液体）结果的mCRPC患者，根据检测到的有害变异生物标志物分组：BRCA、ATM、其他HRR（ATR、ATRX、BAP1、BARD1、BRIP1、CHEK1/2、CDK12、FANCA、FANCL、MRE11、RAD51B/C/D、RAD54L、PALB2）或无HRR变异。此外，使用一种利用不同拷贝数特征集并基于机器学习算法构建的模型——HRDsig，根据其状态（+ vs. -）对有肿瘤组织特征的mCRPC患者分组。采用Kaplan Meier和多变量Cox PH模型评估至下一种治疗的时间（TTNT）、至治疗终止时间（TTD）和真实世界总生存（rwOS）。

研究结果

共纳入313例mCRPC患者，其中162例有用于基因组分析的组织样本，151例有液体样本。在有组织样本的患者队列中，BRCAalt患者的TTNT（中位10.0个月，95%CI 8.0-14.1）优于ATM变异（中位3.8个月，95%CI 2.7-6.9）、其他HRR（中位4.9个月，95%CI 3.6-7.2）和无HRR变异患者（中位4.9个月，95%CI 3.6-7.2），详见图3。

图3. 不同HRR变异患者接受PARPi治疗后的TTNT游泳图

其他药物有效性指标（TTD、PSA动力学）以及rwOS的结果一致。在接受了PARPi治疗且组织活检无BRCAalt的患者中，5/75例（7%）患者为HRDsig（+），较HRDsig（-）患者在TTNT（HR=0.4，95%CI 0.14-1.14）、TTD（HR=0.46，95%CI 0.16-1.31）和rwOS（HR=0.27，95%CI 0.06-1.11）方面有获益更多的趋势，详见图4。

图4. 全队列（左）及BRCA-亚组（右）中不同HRDsig状态的患者接受PARPi治疗后的TTNT、TTD及OS

结论

本研究显示，无BRCAalt的患者，各变异状态的亚组（即ATM变异、其他HRR变异、无HRR变异）接受PARPi治疗后的药物有效性指标无显著差异。该结果与已经完成的临床试验中基于生物标志的亚组分析的结果基本一致。然而，HRDsig状态或可识别一小部分有更多获益的非BRCAalt患者亚组。BRCAalt（-）/HRDsig（+）与PARPi治疗结局的相关性值得在更多研究中进一步探索。

张爱莉教授点评

近年来PARPi在mCRPC患者中的研究数据不断更新，捷报频传。目前FDA已批准了多款PARPi用于mCRPC二线以上的治疗或联合新型内分泌药物用于一线治疗，其获批的适应症人群主要为BRCA突变人群，如Rucaparib单药后线治疗，奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗，尼拉帕利联合阿比特龙一线治疗；但亦有HRR变异人群，如奥拉帕利单药二线治疗，Talazoparib联合恩扎卢胺一线治疗。但若我们审视这些获批所基于的III期研究及其亚组分析，可以看到，BRCA突变亚组的患者获益十分显著，而非BRCA突变的HRR变异患者获益有限，而全人群的获益几乎都由BRCA突变患者贡献。^[11-16]本次大会摘要186则在真实世界中再次验证了该结果，非BRCA突变的其他HRR变异患者接受PRAPi的疗效与无HRR变异患者无显著差异。但令我们欣慰的是，研究者利用不同拷贝数特征集并基于机器学习算法构建了一个模型——HRDsig，利用其识别出了一部分虽为BRCA(-)但可从PARPi中获益的HRDsig(+)患者，该算法既往已报道在卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌等患者中可识别出能从某些治疗中获益的患者。^[17,18]虽然本次会议报道的患者数有限，但在AI技术飞速发展的今天，我们有理由对这些新技术抱有期待。因为BRCA突变虽然从PARPi中获益十分显著，但其在人群中的比例有限，如能通过更多生物标志物和多种手段识别出潜在获益的其他患者，这将扩大这类药物可惠及的人群。同时，PARPi联合新型内分泌药物已在特定的mCRPC患者中展现出确切的疗效，未来能否向疾病的更早期推进，亦是值得研究和期待的方向。

小结

随着精准医疗技术的不断进步，mCRPC治疗已步入一个新的时代。基于PSMA的核素药物的应用及其诊疗一体化的发展，PARPi单药及联合治疗不断涌现的新证据，都为患者带来了新的希望。然而，从真实世界的研究中我们也看到，无论是核素治疗的人群选择还是PARPi治疗所依赖的基因检测，目前都还存在一些尚待解决的问题，精准治疗道阻且长。未来，我们期待通过更多生物标志物和多元化治疗手段，拓展精准治疗的受益人群，并进一步延伸至疾病更早期的阶段，为前列腺癌患者带来更多、更有效的治疗选择。

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