前言
2024年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会（ASCO-GU）年会已于1月27日顺利闭幕，在这次的ASCO-GU大会上公布了多项重磅研究成果，本期专栏特邀海军军医大学第一附属医院王林辉教授对这次尿路上皮癌和肾癌领域的前沿研究数据进行详细介绍和解读，以飨读者。
晚期尿路上皮癌
LBA530-Enfortumab vedotin (EV) in combination with pembrolizumab (P) versus chemotherapy in previously untreated locally advanced metastatic urothelial carcinoma (la/mUC): Subgroup analyses results from EV-302, a phase 3 global study.
EV302研究：EV联合
EV302是首个ADC联合免疫对比传统铂类化疗一线治疗局部晚期/转移性尿路上皮癌成功报阳的III期临床研究。自2020年04月至2022年11月，研究共计入组886名患者1：1随机分配接受EV联合帕博利珠单抗或
研究分层因素包括PD-L1表达水平、是否耐受
Ab537- Outcomes in patients (pts) with advanced urothelial carcinoma (aUC) treated with enfortumab vedotin (EV) after switch maintenance avelumab (MAv) in the UNITE study.
UNITE研究：EV用于治疗既往接受一线免疫维持治疗后出现进展晚期尿路上皮癌的一项回顾性临床研究
目前阿维鲁单抗已被批准用于治疗接受铂类化疗后达到缓解（CR/PR）或控制（SD）的晚期尿路上皮癌患者。在关键III期EV301研究中仅纳入既往接受铂类化疗和免疫治疗后出现进展的患者。本项回顾性研究旨在探索EV用于治疗免疫维持治疗后出现进展的晚期尿路上皮癌患者的疗效。
研究共纳入49名患者，76%存在内脏转移，67%一线接受了顺铂方案化疗，71%患者接受一线铂类化疗后肿瘤缓解（CR/PR），Bellmunt风险评分2-3分患者占34%。研究结果显示，疗效可评估的41名患者中，ORR为54%，其中PR患者占51%，中位PFS为7.0个月（95%CI 5.8-13.3），中位OS为13.3个月（95%CI 10.8-NR）。患者自接受铂类化疗开始计算的中位OS为22.5个月（95%CI 18.6-NR）。Bellmunt评分0-1分患者PFS和OS更长。本项研究结果显示EV治疗铂类化疗后一线免疫维持治疗进展患者与EV301研究中的ORR、mPFS、mOS结果类似，无论是免疫维持治疗后进展的患者抑或是二线免疫治疗进展患者接受EV治疗均显示积极的疗效。
UC围术期
LBA531- AMBASSADOR Alliance A031501: Phase III randomized adjuvant study of pembrolizumab in muscle-invasive and locally advanced urothelial carcinoma (MIUC) vs observation.
AMBASSADOR研究：一项随机对照III期临床研究旨在评估帕博利珠单抗对比观察组用于MIUC术后辅助治疗的疗效。
本项研究是一项由美国国家癌症研究所（NCI）发起的随机对照III期临床研究，旨在探索帕博利珠单抗用于MIUC术后辅助治疗的疗效。入组患者需满足接受新辅助化疗后术后病理分期≥pT2和/或pN+或切缘阳性、或拒绝新辅助化疗且术后病理分期≥pT3和/或pN+或切缘阳性。患者按1:1比例随机分配接受帕博利珠单抗200毫克，每3周一次，为期1年或观察。研究设置双重主要终点分别是无病生存期（DFS）和OS，根据研究设计达到其中一个终点即可认为本研究取得阳性结果。
研究共入组702名患者，帕博利珠单抗组中位DFS为29.0个月（95%CI 21.8-NE），观察组为14.0个月（95%CI 9.7-20.20）（HR 0.69 [95%CI 0.55-0.87]；P=0.0013）。观察组中22%患者接受了免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗。亚组分析结果显示帕博利珠单抗在PD-L1阴性人群显示DFS获益（22.1m vs 9.1m，HR 0.61[95%CI 0.44-0.84]，p=0.002），在PD-L1阳性人群中未见DFS获益（HR 0.77[95%CI 0.57-1.04]，p=0.091）本次中期分析未显示OS获益(HR 0.98 [95% CI 0.76–1.26]; p=0.88)，最终OS结果仍需进一步随访。
Ab591- A phase II study of tislelizumab (T) monotherapy as neoadjuvant treatment for cisplatin-ineligible high risk upper tract urothelial carcinoma (UTUC).
上尿路尿路上皮癌（UTUC）患者容易出现肾功能损伤，限制了铂类化疗在UTUC围术期治疗中的使用。新辅助免疫治疗在肌层浸润性
入组患者至多接受4个周期新辅助替雷利珠单抗治疗，新辅助治疗期间患者每2个周期治疗完成后需接受影像学检查，在新辅助治疗结束后患者接受手术治疗。研究共入组16名患者，所有入组患者均接受了2个周期新辅助替雷利珠单抗治疗，有7名患者未完成全部4个疗程治疗。研究中位随访时间25个月（10-31），术前影像学评估显示，6名患者达到cPR（37.5%），7名患者达到cSD（43.8%），3名患者为cPD（18.7%）。术后病理结果显示，4名患者达到pCR（25%），7名患者（43.8%）达到病理缓解（≤ypT1N0），中位无病生存期和中位总生存期均未达到。本项研究结果初步显示，替雷利珠单抗用于高危UTUC患者术前新辅助治疗疗效积极，安全性良好，可能成为顺铂不耐受高危UTUC患者术前新辅助治疗的替代选择。
Ab534- Predictive value of dynamic changes in ctDNA and baseline biomarkers with neoadjuvant atezolizumab in operable urothelial carcinoma in the ABACUS trial.
ABACUS研究：ctDNA动态变化以及基线标记物在阿替利珠新辅助治疗可手术尿路上皮癌患者中的预测价值。
ABACUS研究显示
研究结果显示，新辅助免疫治疗过程中即使ctDNA水平降低50%甚至75%仍然不能准确预测新辅助治疗的疗效，新辅助治疗后ctDNA完全清除患者术后均达到了病理完全缓解。通过将基线ctDNA水平与组织标记物如PD-L1、CD8/GZMB结合能够更好预测新辅助治疗的疗效。
Ab619- Tislelizumab in combination with gemcitabine plus cisplatin as neoadjuvant therapy for lymph node‐positive bladder cancer: Results of a prospective study.
替雷利珠单抗联合GC方案化疗用于淋巴结阳性膀胱癌术前新辅助治疗的一项前瞻性临床研究
尽管多项单臂临床试验显示，新辅助ICIs联合吉西他滨加顺铂治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）疗效积极，但淋巴结阳性患者术前新辅助治疗的疗效仍不明确，本项研究探索了新辅助替雷利珠单抗联合吉西他滨加顺铂治疗淋巴结阳性膀胱癌患者的疗效和预后。
入组患者均为cT2-T4 N+ M0 MIBC，耐受顺铂，并计划接受RC。患者接受替雷利珠单抗联合GC方案共3或4个周期治疗。末次治疗后6周内进行进行RC。主要终点是病理完全反应（pCR，ypT0N0）。最终病理结果显示，5名患者（50%）达到pCR（ypT0N0），4名患者达到ypT1，病理缓解率（<ypt2n0）为64.2%。仅一例患者在治疗过程中停药。本项研究结果显示新辅助免疫联合化疗在淋巴结转移膀胱癌患者中有积极的抗肿瘤活性和可控的安全性。
UC保膀胱
Ab615- Preliminary efficacy and safety results from ReBirth: A phase II study of risk-based bladder-sparing therapy for MIBC.
ReBirth研究：基于风险分层的MIBC保膀胱治疗模式的初步疗效和安全性结果
新辅助治疗结合根治性膀胱切除手术是MIBC患者的标准治疗方案，然而，通过根治手术切除膀胱会严重降低患者的生活质量。随着药物治疗的不断发展，肿瘤患者对于生活质量的重视程度逐渐提高，MIBC的治疗模式已经从原先的追求治愈向兼顾瘤控和生活质量改变。本项研究旨在探索基于新辅助治疗后风险分层的保膀胱治疗模式的疗效和安全性。
研究纳入了cT2-4aN0-1M0的顺铂耐受MIBC患者，患者首先接受4个周期的替雷利珠单抗联合吉西他滨及顺铂治疗，依据临床缓解状态分2个治疗组：实现临床完全缓解（cCR）的患者进行8个周期的替雷利珠单抗维持治疗，未实现cCR的患者进行同步放化疗联合替雷利珠单抗维持治疗。研究目前入组18例患者，其中15例患者接受了预定治疗方式治疗，12例（80%）达到了cCR并得到持续的缓解，6例可评估患者的1年膀胱完整无病生存（BI-DFS）率实现100%。
专家述评
在过去十多年的时间里，尿路上皮癌的治疗迎来了飞速的发展，由铂类化疗到免疫检查点抑制剂再到ADC药物，肿瘤患者预后得到了显著的改善，在本次的ASCO-GU大会上围绕着ADC药物和免疫治疗发布了多项的重磅研究成果。
晚期尿路上皮癌方面，EV302研究继去年的ESMO后再次惊艳亮相，本次公布的亚组分析结果继续显示了令人鼓舞的疗效，尤其是亚组分析中无论是顺铂不耐受患者还是PD-L1阴性患者亦或是预后较差的肝转移患者均显示了60%以上的ORR率，且安全性可控。而在另一项在去年报阳的Checkmate901研究中，免疫联合顺铂方案化疗同样取得了阳性结果，虽然目前两种干预方式无头对头比较结果，但顺铂的使用标准可能会阻碍该方案在临床中的应用。EV302研究的成功预示着基于铂类化疗的时代即将过去，未来的一线标准治疗方式将不再需要根据是否耐受铂类化疗进行区分，免疫治疗协同ADC治疗将成为未来UC一线治疗的潜在更优选择。而一线治疗方式的改变也意味着无论是免疫治疗还是传统铂类化疗，其治疗组合和次序在UC后线治疗中的定位需要重新去定义。
UC围术期方面，本次大会公布的AMBASSADOR研究显示PD-1抑制剂用于MIUC根治术后辅助治疗能够显著改善DFS，这是迄今为止第二项达到DFS终点的免疫辅助治疗III期临床研究。本项研究结果与Checkmate-274研究互相印证，再次证明了免疫治疗用于MIUC术后辅助治疗的疗效，目前，免疫治疗已进入国内外各大指南，成为根治术后高危复发MIUC患者的标准治疗方案，进一步降低患者术后肿瘤的复发风险，需要注意的是，传统PD-L1表达水平检测可能无法用来筛选辅助治疗的优势人群。免疫治疗在MIUC新辅助治疗中的治疗作用也在探索阶段，本次两项国人研究中，免疫治疗在UC细分人群新辅助治疗的疗效得到了初步的验证，在上尿路尿路上皮癌以及淋巴结转移患者中，免疫为基础的治疗方案均显示了积极的疗效。此外，对于通过新辅助治疗是否能够筛选优势患者进行保留膀胱治疗成为今年来的研究热点。已有初步结果显示了新辅助免疫联合化疗达到cCR的患者能够接受保留膀胱治疗，避免根治性手术，从而提高了患者的生活质量，期待未来更多的研究结果。
Ab364- Subgroup analyses of efficacy outcomes by baseline tumor size in the phase 3, open-label CLEAR trial.
CLEAR研究基于肿瘤基线大小的亚组疗效分析结果
在3期开放标签CLEAR试验的主要分析中，与
根据靶病灶的大小将患者分成4个亚组，包括Q1(≤34.72mm)、Q2(34.72-60.06mm)、Q3(60.06-108.56mm)、Q4(＞108.56mm)。4个亚组3年生存率分别为73%、69.3%、63.4%、55.6%，中位PFS分别为27.6m、25.3m、27.7m和22.1m，ORR分别为75.3%、80%、72.8%、71.3%。研究结果显示无论肿瘤基线大小均能从仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗中获益，继续支持仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于一线治疗晚期转移性肾癌患者。
Ab362-Nivolumab plus cabozantinib (N+C) vs sunitinib (S) for previously untreated advanced renal cell carcinoma (aRCC): Results from 55-month follow-up of the CheckMate 9ER trial.
CheckMate 9ER研究：纳武利尤联合卡博替尼（N+C）用于一线治疗晚期肾癌55个月随访结果更新
既往CheckMate 9ER公布的结果中，纳武利尤联合卡博替尼与舒尼替尼相比，在既往未接受过治疗的晚期肾癌患者中，PFS、OS和ORR均优于舒尼替尼。目前纳武利尤联合卡博替尼已成为晚期肾癌的一线标准治疗方式，本次分析公布了研究55个月的随访结果。
共有323名患者随机接受纳武利尤联合卡博替尼治疗，328名患者随机接受舒尼替尼治疗。随访中位时间为55.6个月。中位PFS为16.4个月 vs 8.4个月（HR 0.58[95% CI 0.49-0.70]），中位OS为46.5个月 vs 36.0个月（HR 0.77[95%CI 0.63-0.95]）。ORR为55.7% vs 27.7%。亚组分析显示，中高危亚组的ORR、PFS和OS均存在显著改善，而低危亚组中，卡博替尼联合纳武利尤虽然显著提高了ORR，但未显示明显OS获益（HR 1.10）。此外，肝转移、骨转移和肺转移患者均能从纳武利尤联合卡博替尼治疗中获益。
Ab440-Upfront (uCN) vs. deferred (dCN) cytoreductive nephrectomy (CN) in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): A systematic review and individual patient data (IPD) meta-analysis of 3323 patients.
一项基于系统回顾和3323名患者资料的荟萃分析比较即刻减瘤与延迟减瘤在转移性肾癌中的疗效
目前减瘤手术已经成为晚期肾癌患者的常用治疗手段之一，但是减瘤手术的使用时机仍然存在争议。通过数据库检索得到12项比较即刻减瘤和延迟减瘤的临床研究，共涉及3323名患者，其中，2610名接受即刻减瘤手术，713名接受延迟减瘤手术。
两组患者的基线特征（包括年龄、性别、组织学、IMDC/MSKCC风险评分和转移位置）相当，延迟手术组中有≥2个转移灶的患者更多（65.4%对47.6%）。在总人群中，延迟减瘤手术相较即刻减瘤手术有显著OS获益。亚组分析显示，接受TKI单药治疗组和接受IO单药治疗组结果与总人群保持一致，但在接受TKI联合靶免治疗组中延迟减瘤OS获益并不显著。
LBA358- Adjuvant nivolumab monotherapy vs placebo for localized renal cell carcinoma at high risk of relapse after nephrectomy: Results from Part B of the randomized, phase 3 CheckMate 914 trial.
CheckMate914研究PART B结果：
CheckMate 914是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，旨在评估纳武利尤单抗（nivolumab）±
本研究共入组825名患者，中位随访时间27个月。研究未达到主要研究终点，纳武利尤单抗组18个月DFS率为78.4%，安慰剂组为75.4%（HR 0.87[95%CI 0.62-1.21]，p=0.3962），肉瘤样病理类型和PD-L1阳性患者中存在DFS获益趋势。
LBA359- Overall survival results from the phase 3 KEYNOTE-564 study of adjuvant pembrolizumab versus placebo for the treatment of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC).
KEYNOTE-564：帕博利珠单抗对比安慰剂用于透明细胞肾细胞癌（ccRCC）术后辅助治疗的一项III期临床研究
KEYNOTE-564是一项随机对照III期临床研究，研究旨在评估帕博利珠单抗对比安慰剂用于高复发风险ccRCC患者肾切除术后辅助治疗的疗效和安全性。在首次分析中，研究达到DFS主要终点，帕博利珠单抗相较安慰剂显著降低肿瘤复发风险（DFS HR 0.68[95%CI 0.53-0.87]；P=0.001）。本次大会公布研究第三次预设中期分析包括OS结果。
自2017年6月至2019年9月，研究共入组994名患者，所用患者均已完成或终止治疗。帕博利珠单抗组相较安慰剂组OS显著延长（HR 0.62[95%CI 0.44-0.87],P=0.002），本次更新的DFS结果显示，帕博利珠单抗组继续维持疗效获益（HR 0.72[95%CI 0.59-0.87]），所有亚组中帕博利珠单抗组均显示DFS获益趋势，研究结果继续支持帕博利珠单抗用于肾癌术后辅助治疗。
General Session- Role of Radiation in Primary Tumor and Distant Sites in Managing Renal Cell Carcinoma
肿瘤原发灶和转移灶放疗在肾癌管理中的价值
肾癌长期被认为是一种对于放疗不敏感的恶性肿瘤，然而近年来新型立体定向放疗（SBRT）技术的出现逐渐打破了肾癌对于放疗不敏感的传统观念。目前SBRT已被推荐用于局限性肾癌和转移性肾癌的局灶治疗。SBRT治疗原发性肾癌患者局部控制率可达到97.2%，3-4级不良反应仅为1.5%。放疗后估算肾小球滤过率（eGFR）平均仅下降7.8ml/min。5年局部复发率为5.5%，已成为不能耐受手术的T1肾癌患者有效的替代治疗选择。而在寡转移肾癌中，SBRT同样显示了积极的疗效。初步研究结果显示，SBRT能够延长系统治疗更换的时间，经过放疗，肿瘤病灶1年的局部控制率可达到90%以上，平均至更换系统治疗的时间为11-12个月。除此之外，SBRT可与免疫检查点抑制剂产生协同作用，显示出SBRT在肾癌治疗中的光明前景。
专家述评
本次大会公布了两项RCC辅助治疗研究成果，其中KEYNOTE-564研究在DFS获益之后，最终达到OS终点，这也是首项得到OS阳性结果的肾癌辅助治疗III期临床研究，自此RCC术后辅助治疗方案最终落定。但需要注意的是，除了KEYNOTE-564研究之外，另外两项免疫辅助治疗研究均未达到DFS主要终点，辅助治疗优势人群的筛选以及治疗方案的优化有待深入挖掘。
晚期肾癌的两项一线治疗研究更新中，靶免治疗持续显示积极的疗效，在中高危亚组人群以及肺、肝、骨转移患者中均有明显优势，而在低危亚组中，靶免治疗虽然能够提高客观缓解率，但总生存没有显著改善。对于低危患者，是在靶免治疗外联合其他治疗方式如减瘤手术以带来更长生存，还是在维持OS的同时降低治疗强度仍需要进一步探索。
有意思的是，本次肾癌专题环节，SBRT再次成为话题的中心。SBRT的出现打破了以往肾癌对放疗不敏感的传统认知。通过更准确的定位以及更强的治疗强度，SBRT已经成为肾癌原发灶和转移灶局灶治疗的选择之一。对肿瘤病灶进行SBRT治疗还能够刺激机体产生抗肿瘤免疫应答，与免疫检查点抑制剂产生潜在的协同作用。目前，本中心正在开展一项临床研究，评估SBRT联合靶免方案用于治疗寡转移肾癌的疗效，随着研究数据的不断充实，相信将进一步明确SBRT在晚期肾癌患者治疗中的定位，从而优化晚期肾癌的治疗模式。
参考文献
1. Michiel, et al. 2024 ASCO-GU. LBA530
2. Amanda N, et al. 2024 ASCO-GU. Ab537
3. Andrea B, et al. 2024 ASCO-GU. LBA531
4. Huang JW, et al. 2024 ASCO-GU. Ab591
5. Matthew NY, et al. 2024 ASCO-GU. Ab534
6. Yang X, et al. 2024 ASCO-GU. Ab619
7. Shen YJ, et al. 2024 ASCO-GU. Ab615
8. Victor, et al. 2024 ASCO-GU. Ab364
9. Maria, et al. 2024 ASCO-GU. Ab362
10. Stepan, et al. 2024 ASCO-GU. Ab440
11. Robert J, et al. 2024 ASCO-GU. LBA358
12. Toni K, et al. 2024 ASCO-GU. LBA359
13. Sophia C, et al. 2024 ASCO-GU.
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
