作者：田赋颖，李笑天，南方医科大学附属深圳妇幼保健院
疫苗长期以来发挥着保护人体免受致命疾病侵袭的重要作用，对于维护健康至关重要。妊娠期妇女作为一个特殊的群体，妊娠期疫苗接种备受关注。妊娠期疫苗接种在保护孕妇健康、降低胎儿感染风险以及赋予新生儿被动免疫力方面具有重大意义。
01妊娠期疫苗接种概述
孕妇免疫接种不仅可以保护自身，而且还能保护胎儿和新生儿免于承受因感染导致的更高的发病和死亡风险［1-2］。从母体的角度来看，女性应尽可能在受孕前按照推荐的成人免疫接种程序，针对自身所处环境中可预防的疾病进行疫苗接种［3］。在妊娠之后，健康孕妇能产生与普通成人相似的免疫应答［4］，若妊娠期对可预防的病原体暴露风险较高（如流感季妊娠），且明确该疫苗对孕妇安全时，则需在妊娠期接种疫苗［3］。对于新生儿来说，从母体获得的被动免疫是新生儿对抗感染的重要方式。被动免疫的两种关键机制是经胎盘和经母乳的抗体传递［5］。孕妇接种疫苗后体内会产生免疫球蛋白G（immunoglobulin，IgG）或免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）。IgG通过胞吞作用在合体滋养层细胞内IgG特异性转运蛋白FcRn的介导下，从母体血液经胎盘大量转移到胎儿体内，使胎儿获得母体抗体，形成被动免疫保护［6］。该转移过程始于妊娠第13周，抗体随着妊娠过程而持续增加，直至妊娠的最后4周胎儿接收到大部分的IgG抗体［4］。新生儿和婴儿早期的IgA抗体来源于母乳，母体初乳中的IgA是由黏膜固有层中的
目前，广泛使用的妊娠期疫苗有破伤风（tetanus toxoids，TT）、
02妊娠期常见的疫苗接种
2.1 破伤风疫苗 破伤风是由破伤风梭状芽胞杆菌引起的感染。产妇妊娠期接种破伤风疫苗有助于降低新生儿破伤风发病率［8］。研究表明，自1980年以来，母体接种灭活破伤风类毒素疫苗（tetanus-toxoid-containing vaccine，TT-CV）使全球新生儿破伤风死亡负担降低超过95%［2］。TT-CV是有史以来推荐接种时间最长的妊娠期疫苗，有大量证据支持TT-CV免疫接种的安全性［7］。在大多数低收入和中等收入国家，多年来一直建议在妊娠期间接种含破伤风类毒素的疫苗［8］。世界卫生组织（WHO）建议，如果孕妇从未接种过TT-CV，如Tdap、白喉-破伤风（diphtheria-tetanus，DT）、破伤风-白喉（tetanus-diphtheria，Td）、TT，或接种情况不详，则应在妊娠期接种2剂TT（或Td）疫苗，每剂间隔4周，第2剂至少在分娩前2周接种，可达到对胎儿的有效保护［7］。
2.2 百日咳疫苗 百日咳杆菌可以通过释放百日咳毒素引起局部和全身反应［9］。鉴于百日咳杆菌感染引发的婴儿发病率和死亡率上升，全球百日咳倡议（2011年）提出妊娠期接种百日咳疫苗，为新生儿提供被动免疫，从而降低子代出生后因百日咳杆菌感染引起的发病和死亡风险［10］。研究证明，在妊娠后期接种百日咳疫苗预防母体及新生儿的百日咳杆菌感染的有效率达93%［2］。目前，没有关于百日咳疫苗接种相关的严重孕产妇不良事件（如产后子宫内膜炎、早产和
2.3 季节性流感疫苗 流感是一种由甲型或乙型流感病毒引起的急性呼吸道疾病，主要发生于秋冬季［15］。由于妊娠期间母体发生的特殊生理变化，孕妇更容易受到病毒感染，特别是呼吸道感染［10］。历史上，各种流感大流行（如西班牙流感、亚洲流感、香港流感、猪流感等）一直是引起孕产妇发病和死亡的主要原因，也与妊娠并发症（如子痫）及多种不良妊娠结局（如
03疫苗安全性评价中的因果关系
因果关系在疫苗安全性评价中至关重要。以判断“疫苗X引起不良结局A”的因果关系为例，需要证明3种关系：（1）所有接种疫苗X的人都会出现不良结局A事件。（2）所有发生A事件病例都是由接触疫苗X引起的。（3）至少有一个人的B族链球菌（GBS）是由疫苗X引起的或将会引起。这3种关系反映的是在判定疫苗和给定的不良事件之间的因果关系时的3个考量：（1）能否？（潜在因果关系）：疫苗可能导致不良事件吗？至少在某些情况下对某些人是这样吗？（2）是吗？（回顾因果关系）：假设有一个接种了疫苗并出现不良事件的个人，那该事件是由疫苗引起的吗？（3）会吗？（预测因果关系）：下一个接种疫苗的人会因为接种疫苗而发生不良事件吗？或者：疫苗接种者会以多大的频率发生疫苗导致的不良事件？这些因果关系问题中的每一个都有不同的含义，每个问题都有不同的评估方法［25］。具体阐述如下。
3.1 “能否？” “能否？”是对潜在因果关系的推定。流行病学研究中提供的RR这一指标可以反映接种疫苗者的不良事件发生率与未接种疫苗者（与接种者具有相似的背景特征）的不良事件发生率之比。如果RR＞1，往往反映的是接种疫苗是不良事件发生的风险因素，通常认为1.0＜RR＜2.0相关强度较弱；RR≥2.0意味着中等至较高的相关强度。同时，在考虑统计学的显著性后，可以判定接种该疫苗与不良事件的发生之间在多大概率上具有相关性，并且此关联不太可能是由于系统性偏差导致的。当具有统计学显著性的RR满足时，就“能否？”这个层面来说，潜在的因果关系是可以被接受的。事实上，大量的流行病学研究都集中在回答“能否？”的问题。例如，英国一项调查孕妇接种
3.2 “是吗？” 评估“是吗？”回顾因果关系。虽然流行病学在判定疫苗与不良事件的因果关系时效力更高，但许多疫苗与不良事件的关联尚未有流行病学的研究报告。此时，疫苗接种整个过程中不良事件的个案报道就显得尤为重要，因为它可以提供事实。因此，如果1个或多个病例清楚显示因果关系，那即使在流行病学证据缺乏的情况下，也能回答因果关系。但是，使用个案推断因果关系并不是简单地看到不良事件发生在疫苗接种之后就进行判定，若如此将会陷入逻辑谬误，做出错误推断。使用个案评估因果关系需要考虑的内容包括：正面推理（以往接种疫苗的经验）、反面推理（其他可能导致不良事件出现的因素）、类比推理（疫苗接种者对其他疫苗的易感性）、时序关系（事件的发病时间）、必要条件（其他条件是否存在）、停止使用或减量（此方法在判断疫苗与不良事件的因果关系时作用十分有限）、再次应用疫苗时不良事件的发生情况（此方法虽不常见，但一旦应用则可为因果关系提供重要证据）。通过个案报道评估接种疫苗与不良事件的因果关系时有3种方法：其一，总体判断，即评价者尝试将上述因素考虑在内，并对其进行适当权衡，从而做出总体的决定，通常得出“是”或“否”的结论。比如，一项国内研究通过分析致畸率来探讨妊娠期接种新冠病毒疫苗的安全性，通过资料收集及超声评估后进行分析，与其他致畸性因素暴露相比较，研究者发现接种新冠病毒疫苗并未增加胎儿致畸的风险［27］。事实上该研究对已有研究和已有数据进行讨论，考虑权衡所有相关的事实，但确实存在国内外相关研究证据缺乏等现实问题，故很多事实难以掌握，研究者便根据已有事实进行总体判断从而得出了“否”的因果关系。其二，算法的构建。大多数算法以流程图或问卷的形式呈现，其中提出了一系列问题，并根据评估者对这些问题的回答计算分数值。事实证明，这种算法不仅可以提高因果关系评估的可重复性和有效性，而且可以使这些评估更有说服力。其三，贝叶斯分析，它以贝叶斯定理为基础，根据对先验概率（在观察到个别病例的特定事实之前疫苗引起不良事件的概率）的估计和观察到的病例的每个相关因素的一系列似然比计算疫苗引起不良事件的后验概率。
3.3 “会吗？” “会吗？”因果关系问题是指疫苗引起特定不良事件的频率，可能涉及个人或群体。对于个人来说，这个问题是指接种疫苗的人因接种疫苗而经历不良事件的概率；对于群体来说，“会吗?”指因接种疫苗而发生不良事件的接种者所占比例。对于“会吗？”的评估最好是通过接种和非接种疫苗群体的风险差异（risk difference，RD，归因风险）的大小、群体风险差异及风险-效益来估计。RD的大小估计是疫苗接种者中的不良事件发生率减去其他情况一致但未接种疫苗者的不良事件发生率。RD=0表示比较组间没有差异。当研究结局为不利事件时，RD＜0表示干预可降低结局风险。美国疾病控制和预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）分析了 3958例mRNA新冠病毒疫苗接种的妊娠妇女，其中随访至妊娠结束者有827例，显示流产率为13.9%、早产率为9.4%、小于孕龄儿发生率为3.2%，并且未发生新生儿死亡。这些相关数据与未进行疫苗接种的普通孕妇数据相似，这提示了RD近乎为0，表示mRNA新冠疫苗接种组和未接种组间没有差异，这也就回答了“会吗？”的问题。提示妊娠期接种新冠病毒疫苗与上述不良事件不会存在因果关系［28］。
04针对胎儿的妊娠期疫苗趋势
4.1 B族链球菌疫苗 B族链球菌是全世界死产以及孕产妇发生并发症和死亡的重要原因［29］。孕妇B族链球菌定植与死胎、早产、
4.2 呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）疫苗 RSV是全球幼儿严重下呼吸道感染最常见的病因［33］。对孕妇接种RSV融合前F（RSV-F）蛋白疫苗的研究表明，该疫苗对孕妇具有免疫原性和安全性［34-35］。有研究表明，母体的RSV中和抗体可有效地从母体转移至新生儿体内，分娩时脐带血中的抗体水平与母体分娩时的血液中水平相近或更高［34-35］。一项多国家Ⅲ期试验纳入了6975例妊娠24~36周的孕妇，比较了单次肌内注射接种RSV-F蛋白疫苗（120μg）的孕妇与安慰剂组孕妇，发现前者分娩的婴儿在出生后90、120、150和180d发生重度RSV相关下呼吸道疾病的概率更低［36］。目前，这些研究正在评估孕妇接种RSV疫苗是否能为婴儿提供被动免疫力，尚未有批准或推荐用于孕妇的RSV疫苗［36］。
4.3 巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV） CMV是一种普遍存在的DNA疱疹病毒，是最常见的先天性病毒感染微生物。近几十年的新生儿CMV感染的患病率为0.48%~1.30%［37-39］。与其他疱疹病毒一样，发生原发性感染后，CMV进入潜伏状态，但可随着病毒排出恢复而再激活［37-39］。大多数先天性CMV感染婴儿无症状，但10%~15%的感染婴儿有症状，可为重度甚至危及生命。但无论有无症状，受感染的新生儿均有发生远期神经发育异常的风险，尤其是感音神经性耳聋［40］。胎儿感染的主要来源是孕妇的病毒血症导致的胎盘感染，后经胎盘传递给胎儿［40］。目前，对于妊娠早期出现原发性CMV感染的孕妇，正在研究采用CMV特异性超免疫球蛋白治疗以减少后代有症状感染的发生，但有2项随机试验未发现治疗有效［40］。一项Ⅱ期临床试验纳入了464例CMV血清学阴性的育龄女性，在使用MF59佐剂CMV糖蛋白B亚单位疫苗后，发现其预防CMV感染的效力为50%［41］。研究者还在血清学阴性青春期女孩中研究以MF59为佐剂的CMV糖蛋白B疫苗用于预防原发性CMV感染，结果显示，疫苗效力为43%且高于安慰剂［42］。目前尚无可用于人类的CMV疫苗，但已经研发出几种候选疫苗并且已进入临床试验阶段，不过短期内CMV疫苗尚不太可能用于临床［40］。
05结语
孕妇、新生儿及婴幼儿容易受到各种病原微生物的感染，母儿健康受到极大的威胁［43-45］，而疫苗接种可以对其健康提供保护。目前，妊娠期疫苗接种安全有效的疫苗有破伤风、百日咳、白喉和流感疫苗，这些疫苗可以预防母体及其子代重大传染病的发病和死亡风险。另外，目前也有新开发的RSV、GBS及CMV疫苗，并正处在临床试验阶段，以期可以早日进入临床应用，为妊娠期妇女和子代提供更多保护，而科学合理的评价疫苗安全性的因果关系，是推动妊娠期疫苗安全使用的重要前提。
参考文献 略。
来源：本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2023年12月 第39卷 第12期。
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