前言
2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会作为肿瘤领域的学术风向标，于10月24日在西班牙马德里落下帷幕。今年ESMO大会进一步揭示了抗体偶联药物（ADC）在
大咖论道，揭秘TROPION-Lung01重磅研究成果
在今年ESMO大会上，TROP2 ADC肺癌III期研究——TROPION-Lung01研究首次亮相，Aaron Lisberg教授作为研究者代表公布了TROPION-Lung01研究无进展生存期（PFS）详细数据。会议伊始，林根教授首先对Aaron Lisberg教授进行提问：“作为研究者，您认为Dato-DXd相较于
Aaron Lisberg教授回答道：“TROPION-Lung01是一项正在进行的全球、随机、多中心、开放性、III期研究1。旨在评估Dato-DXd单药对比多西他赛，在既往至少接受过一次治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入人群类型多样，并覆盖多种常见/少见突变人群（如EGFR、ALK以及NTRK等）。研究设计以PFS和总生存期（OS）作为双重主要终点，只要达到其中一个终点，即可视为研究成功。”
表1. TROPION-Lung01研究人群基线
针对研究结果，Aaron Lisberg教授表示：“到数据截止时，仍在接受研究治疗的Dato-DXd组患者人数是多西他赛组的3倍，且治疗时间更长。这表明，患者对Dato-DXd具有更好的耐受性。通过观察主要终点PFS的数据，发现在意向治疗（ITT）人群中，与多西他赛组相比，Dato-DXd具有更为显著的改善，风险比为0.75。此外，Dato-DXd组患者确认的客观缓解率（cORR）比多西他赛组提高一倍。Dato-DXd显示出可观的抗肿瘤活性。”针对TROPION-Lung01研究中不同组织学人群的PFS数据，Aaron Lisberg教授表示：“在非鳞NSCLC人群中观察到了明显分离的Kaplan-Meier曲线，这表示非鳞NSCLC人群在PFS方面获益更大。”
图1. TROPION-Lung01研究ITT人群PFS
图2. TROPION-Lung01研究中不同组织学人群人群PFS
药物安全性的评估是药物使用过程中的重要环节，在TROPION-Lung01研究的安全性方面，Aaron Lisberg教授表示：“间质性肺疾病（ILD）是一个需要特别关注的问题，由于肺癌患者肿瘤病灶位置于肺部，且常伴有吸烟引起的肺损伤，因此ADC导致的ILD需要更加关注。Dato-DXd组患者中，有8%发生了ILD，其中仅3%为≥3级。整体而言，Dato-DXd耐受性良好，且安全性可控。”
表2. TROPION-Lung01研究安全性数据
徐燕教授随后发表见解：“TROPION-Lung01的研究结果令人鼓舞，Dato-DXd对比多西他赛显示了更长的PFS，取得了阳性结果。基于以上数据，在未来的临床实践中，我将会选择Dato-DXd作为非鳞NSCLC患者的二线治疗。”
患者为先，深剖Dato-DXd优势获益人群
对于伴驱动基因异常（AGA）的NSCLC患者，一旦经靶向和含铂化疗治疗后无效，其后线治疗选择将十分有限，是目前临床实践中亟待解决的难题。TROPION-Lung05研究是一项全球性、单臂的II期临床试验，旨在评估Dato-DXd在≥1线靶向治疗和含铂化疗治疗进展的AGA晚期/转移性NSCLC患者中的疗效及安全性。在本次ESMO大会上，研究者首次报告了该研究的初步结果。对此，林根教授提出问题：“TROPION-Lung05研究探索了Dato-DXd在既往经治的伴AGA的NSCLC人群中的疗效。基于此次公布的研究数据，Dato-DXd在该患者群体中的表现如何？其是否会成为AGA人群后线治疗的新选择？”
针对TROPION-Lung05研究的相关问题，徐燕教授进行了解答：“对于伴有AGA的NSCLC患者而言，化疗与免疫治疗的联合是目前比较常见的治疗方案，但mPFS方面的效果并不理想。根据TROPION-Lung05研究，在既往经过多线治疗的伴有AGA的晚期/转移性NSCLC患者中，Dato-DXd显示出具有临床意义的抗肿瘤活性和可控的安全性。整体人群的mPFS为5.4个月，而EGFR突变患者的效果更好，mPFS为5.8个月2。此外，我认为有必要进行III期研究，将Dato-DXd与目前常用治疗方案进行比较，以便为既往经治的伴有AGA的NSCLC患者的后线治疗提供新的临床证据。”
图3. TROPION-Lung05研究疗效数据总结
对此，孙建国教授也发表了观点：“根据TROPION-Lung05研究结果，Dato-DXd在晚期/转移性NSCLC患者的mPFS方面具有一定的获益，丰富了当前临床决策。然而，我们仍然需要更多了解患者结局信息，比如OS等。”另外，孙建国教授也表达自己的困惑：“众所周知，TROP2在NSCLC中的表达水平非常高，但TROPION-Lung05研究研究中有些患者的TROP2表达呈阴性。为什么没有选择TROP2表达水平较高的患者进行这项研究呢？”
Aaron Lisberg教授对此进行了解释：“既往研究显示，肿瘤细胞表面TROP2高表达的患者对治疗有反应，而一些TROP2低表达的患者也出现了治疗反应3。因此，在该药物的开发早期并未使用TROP2作为生物标志物，因为它无法准确预测治疗反应。我们确实需要一个可靠的生物标志物，然而，从目前的评估结果来看，TROP2并不适合作为生物标志物。”
图4. TROP2的H-score分布
中外碰撞，探求ADC发展之道
在ADC药物的临床使用上，中国和西方还存在一些差异，林根教授对三位嘉宾提出了以下话题：“目前国内外ADC药物在晚期/转移性NSCLC治疗的临床应用现状如何？在未来临床应用中，可能面临哪些机遇与挑战？”
徐燕教授首先进行回答：“目前为止，尚无ADC药物获得NMPA的批准，因此还需要进行更多的工作，但我对于ADC药物的前景非常有信心。目前我所在科室正在进行一项关于T-DXd治疗HER2突变患者的临床试验。T-DXd对于HER2突变的患者来说是一个不错的选择，即使对比化疗联合免疫治疗或其他HER2 TKI时，也有很好的肿瘤应答。相信未来ADC药物将会在中国广泛应用。”
紧接着，孙建国教授表示：“在临床实践中，对于检测到HER2和HER3基因突变的患者，可以考虑使用HER2和HER3 ADC药物，同时Dato-DXd也是很好的选择。目前在对晚期/转移性NSCLC治疗中，临床医生首先需要进行组织活检，通过基因测序来寻找生物标志物，进行规范化治疗。如果仍然存在未解决的问题，可以参考最新的临床试验数据，如TROPION-Lung01、TROPION-Lung05、DESTINY-Lung01、HERTHENA-Lung01等，来做出进一步的诊疗决策。” ADC联合治疗也是未来需要进一步探索的方向，但考虑到ILD的发生风险，对于ADC联合放疗，尤其是在对肺癌患者或肺部病灶的治疗中需要谨慎使用。
最后，Aaron Lisberg教授也发表了观点：“在过去的十年里，免疫治疗和靶向治疗在非鳞NSCLC的治疗方面取得了重大进展，对患者产生了深远的影响。今年ESMO大会中TROPION-Lung 01研究的数据令人振奋，为非鳞NSCLC患者使用ADC提供了新的参考。目前，有大量新数据表明，Dato-DXd联合免疫治疗甚至化疗是安全的。例如TROPION-Lung 02和TROPION-Lung 04研究。研究结果表明，Dato-DXd联合治疗方法具有潜在获益。目前，Dato-DXd正在全球范围内进行TROPION系列研究。我们期待未来有更多关于ADC联合免疫检查点抑制剂等药物的研究结果的公布，为临床实践提供更多有力的依据。”
表3. TROPION正在进行的系列研究
专家简介
林根 教授
➤博士，主任医师、博士研究生导师
➤福建省肿瘤医院大内科副主任
➤福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科亚专科（25、26、27病区）主任
➤福建省肿瘤医院临床医学研究中心 副主任（主持工作）
➤福建医科大学临床肿瘤学院肿瘤学教研室主任
➤中华医学会肿瘤学分会肺癌学组 委员
➤CSCO患者教育专业委员会 副主任委员
➤CSCO免疫治疗专家委员 常务委员
➤CSCO神经系统肿瘤专家委员会 常务委员
➤CSCO非小细胞肺癌专家委员会 委员
➤CSWOG肺癌专业委员会 常务委员
➤中国抗癌协会青年理事 常务委员
➤中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员
➤中国抗癌协会化疗专业委员会 委员
➤福建省卫生系统有突出贡献中青年专家、福建省C类人才
➤福建省抗癌协会 常务理事
Aaron Lisberg, MD
➤加州大学洛杉矶分校医疗中心胸内肿瘤专家
➤TROPION Lung-01研究全球主要研究者之一
➤Aaron Lisberg博士是UCLA Health医疗中心的血液学家和内科肿瘤学家，从事晚期恶性肿瘤新型药物研发，专注于抗体偶联药物（ADC）、免疫之类和靶向治疗领域，特别关注肺癌。他获有内科、血液学和内科肿瘤学的委员会认证。除临床工作外，Lisberg博士致力于研究预测肺癌ADC和免疫检查点抑制反应或毒性的因素、新型代谢疗法的临床前/临床评价，以及评估靶向治疗疗效评估。他还是多项I期、II期和III期评估恶性肿瘤新疗法临床试验的PI和Sub-I。
孙建国 教授
➤陆军军医大学新桥医院全军肿瘤研究所副所长，肿瘤科副主任
➤教授，主任医师，肿瘤学和生物医学工程博导，斯坦福大学访问学者
➤国家重点研发计划首席专家，军队一类津贴和重庆市英才获得者
➤中华医学会数字医学分会 候任主任委员
➤CSCO患者教育专委会 常委兼秘书长
➤CSCO免疫治疗专委会 委员
➤重庆市中西医结合学会肿瘤免疫治疗专委会 主任委员
➤重庆市医学会肿瘤学分会 委员
徐燕 教授
➤主任医师 硕士研究生导师
➤北京协和医院 呼吸与危重症医学科 科室副主任
➤擅长肺部恶性肿瘤的诊断和治疗。熟悉哮喘、
➤发表各类医学论文超过一百篇，影响因子超过300分
➤主持数项国家及省部级课题
➤《 Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology》 副主编
➤《Thoracic Cancer》 编委
➤《中国肺癌杂志》青年编委
➤中华医学会呼吸病学分会 青年学组 委员
➤中国医药教育协会肺部肿瘤专委会 青委 常务副主任
➤中国抗癌协会肿瘤肺癌专业委员会 青年委员会 委员
参考文献：
1.Aaron E. Lisberg, et al.Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. 2023 ESMO. LBA12.
2.Luis Paz-Ares, et al. TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs). 2023 ESMO. 1314MO.
3.Aaron E. Dose escalation and expansion from the phase I study of DS-1062, a trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP2) antibody drug conjugate (ADC), in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). 2020 ASCO.
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