前言
全球首个第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）
百尺竿头，更进一步，FLAURA2研究开启EGFR-TKI联合治疗时代
EGFR-TKI带领EGFR突变NSCLC率先步入靶向治疗时代，极大地改善了晚期患者的预后，同时提高了患者的生活质量，成为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准疗法。Pasi A. Jänne教授指出，第三代EGFR-TKI奥希替尼是目前EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗，已在美国和欧洲广泛使用，在FLAURA研究中，奥希替尼展现出比其他EGFR-TKI更好的中枢神经系统（CNS）渗透性与更好的耐受性[1,2]。燕翔教授和夏旸教授共同表示，国内EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗以奥希替尼等第三代EGFR-TKI为主，并已成为该患者群体的一个普遍选择。
随着肺癌精准治疗的蓬勃发展，新型药物的研发以及不同模式的探索极大推动了EGFR突变NSCLC的发展，使其疗效获得进一步改善。夏旸教授表示，近年来EGFR突变晚期NSCLC领域开启了多项联合治疗方案的探索，尤其自NEJ009研究以来，开始了EGFR-TKI+化疗的联合方式探索。在今年WCLC大会上，FLAURA2研究作为全球首个三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的III期随机临床试验，公布了其主要结果，评估了奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药在EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗中的疗效与安全性[3]。
无进展生存期（PFS）结果显示，无论是经研究者评估还是经BICR评估，奥希替尼联合化疗组的PFS均较奥希替尼单药组延长约9个月，疾病进展或死亡风险均降低了38%（图1）。在获得高PFS的同时，安全性结果显示，并未发现新的安全信号，奥希替尼联合化疗整体安全可控。Pasi A. Jänne教授表示，化疗会影响多种耐药机制，包括EGFR和MET介导的耐药机制，同时可增强奥希替尼的活性，因此奥希替尼联合化疗可进一步改善EGFR突变晚期NSCLC患者的PFS。
图1. PFS分析（研究者评估&BICR评估）
强强联合，直击痛点，奥希替尼联合化疗CNS疗效显著
对于EGFR突变晚期NSCLC患者，CNS转移至今仍然是一个严峻的挑战，大约30%~60%的EGFR突变患者首诊时会发生CNS转移，而发生CNS转移的患者相比未发生CNS转移的患者预后更差[4]，因此CNS疗效是药物疗效评估的重要指标。在刚刚结束的ESMO大会上，首次公布了FLAURA2研究的CNS结果[5]，奥希替尼联合化疗组的中位CNS PFS首次突破30个月（30.2个月 vs 27.6个月，HR=0.58），24个月CNS PFS率提高近30%（65% vs 37%）（图2）。在CNS应答方面，奥希替尼联合化疗表现出深度且持久的缓解，奥希替尼联合化疗组相比奥希替尼单药组可明显提高CNS完全缓解（CR）率，高达59%的患者实现所有颅内病灶完全消失，提示奥希替尼联合化疗可有效控制CNS病灶（图3）。
图2. CNS PFS分析（CNS BICR评估）
图3. CNS缓解（CNS BICR评估）
Pasi A. Jänne教授表示，FLAURA2研究表明奥希替尼联合化疗具有更高的CNS缓解率，更好地改善了颅内PFS，该结果可能有些出乎意料，因为我们通常认为化疗对CNS疗效较差。但是
夏旸教授表示，放疗对脑转移仍起着关键作用，放疗与奥希替尼的联合治疗模式比奥希替尼单药治疗疗效更强，除此之外我们还有更多的选择，例如AZD3759，该药虽然研发时间较早，但对脑转移有较高的敏感性。燕翔教授表示，我们已从SBRT与TKI联合治疗中获得了一些证据，对于寡转移患者，EGFR-TKI联合SBRT不仅可以延长PFS，还可能提供更长的OS，因此放疗依旧是我们在临床实践中的重要治疗手段。Pasi A. Jänne教授提到，一项在中国开展的试验，研究了
聚焦精准，持续探索，EGFR-TKI联合治疗未来可期
虽然EGFR-TKI联合化疗能够为EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者带来明确获益，但是临床中仍需要筛选EGFR-TKI联合治疗的优势人群，在保证疗效的同时，降低不良反应带来的损害以及患者的经济负担。Pasi A. Jänne教授表示，我们需要了解和学习的是部分肿瘤临床或分子特征是否会使患者面临高风险，哪些患者进展较快，这些患者是否需要使用奥希替尼联合化疗，这是个很重要的问题，也是目前面临的机遇和挑战。
夏旸教授表示，从这两次公布的FLAURA2研究的结果来看，L858R突变患者和CNS转移患者可从奥希替尼联合化疗中获益更大，可能是奥希替尼联合化疗的潜在优势人群，该联合方案可作为这部分患者的一线治疗选择。Pasi A. Jänne教授指出，根据已有的人群线索，部分临床特征是考虑使用奥希替尼联合化疗的重要因素，包括L858R突变、有症状、疾病负荷高、可能存在CNS疾病的患者，但仍需继续观察患者的情况，FLAURA2研究的进一步探索以及其他正在进行的ctDNA研究在未来可能会进一步明确联合治疗的获益人群，或将为患者提供更加个体化的治疗方案，以使获益最大化。燕翔教授亦表示，FLAURA2研究提示我们，这种联合方法对某些人群来说是适用的，但如何确定这类人群是一个待解决的问题，需要在未来得到解答。
除了探索EGFR-TKI联合化疗的获益人群外，EGFR-TKI联合其他治疗手段也是未来EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的重要发展方向。抗体偶联药物（ADC）是近年来出现并快速发展的新型抗肿瘤药物，兼具传统化疗药物的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性，为解决肺癌耐药后的治疗困境带来新的希望。夏旸教授表示，在EGFR领域有一些新型ADC药物正在涌现，大多数新型药物目前还处于后线探索状态，并且也有一些新的一线联合治疗方案正在探索，期待新联合方案的最新结果。Pasi A. Jänne教授表示，ADC可以作用于多种不同的耐药机制，该类药物有希望从一开始就阻止耐药的发生，因此奥希替尼联合ADC的治疗方案可能具有更广阔的治疗前景，奥希替尼联合HER3-DXd一线治疗的II期试验正在进行中，期望在未来能够为新诊断的EGFR突变晚期NSCLC患者提供更多不同的联合治疗选择。
迭起涌前，潜力无限，奥希替尼联合化疗围手术期治疗大有可为
燕翔教授提到，FLAURA2研究已证实奥希替尼与化疗的联合治疗方式可为EGFR突变晚期NSCLC患者带来突破性的疗效获益，但该联合方案是否适用于围手术期人群是目前思考的方向。Pasi A. Jänne教授表示，NeoADAURA研究正在进行中，探讨了奥希替尼、奥希替尼联合化疗或新辅助化疗用于术前可切除EGFR突变NSCLC患者的疗效，目前结果尚未公布，期望能获得良好的疗效。在EGFR突变NSCLC的辅助治疗中也存在同样的问题，ADAURA研究[6]中部分患者采用了先辅助化疗后奥希替尼治疗的方案，奥希替尼和化疗是否应该同步使用，然后再切换到奥希替尼维持治疗，目前还尚不清楚，需要更多研究去证实其作用。
ADAURA研究还显示，在辅助治疗阶段接受化疗与未接受化疗的患者之间DFS结果无差异，燕翔教授对此提出疑问，除了需接受奥希替尼辅助治疗外，哪些患者还应该使用辅助化疗？Pasi A. Jänne教授表示，对于术后淋巴结阳性的患者，即II期和III期患者倾向于使用辅助化疗，辅助化疗可改善总生存期，所以很难完全忽略化疗的作用，因此对于淋巴结阳性的患者，会先给予辅助化疗，然后再使用奥希替尼治疗。此外，在辅助治疗阶段奥希替尼的最佳治疗时长目前尚未确定，ADAURA研究采用奥希替尼辅助治疗3年，也有其他研究正在评估奥希替尼更长期的疗效，因此，奥希替尼的最佳治疗时长还需更多证据加以说明。
IB期患者的辅助治疗一直是存在争议的话题，ADAURA研究显示奥希替尼辅助治疗3年可显著改善IB期EGFR突变NSCLC患者的DFS，并可提高5年OS率（95% vs 88%，HR=0.44，图4）。Pasi A. Jänne教授表示，IB期患者仍推荐奥希替尼持续治疗3年，大多数IB期患者不需要辅助化疗，如果是原发肿瘤>4cm的IB期患者，可能会考虑或者MDT讨论决定是否使用辅助化疗，但大多数情况下，仅使用奥希替尼依旧可显著降低疾病复发风险。燕翔教授对此持同样观点。
图4. IB期患者的OS分析
最后，燕翔教授对本次讨论做了总结，无论是晚期患者还是需要手术的患者，全球大部分肿瘤专家对这些患者的治疗均有共识，但目前临床仍有诸多问题需要探索，希望未来有更多如FLAURA2的高质量研究能够为临床问题答疑解惑，为肺癌患者提供更加精准的治疗。
专家简介
- 燕翔 教授 -
北京大学人民医院
➤北京大学人民医院胸部肿瘤中心副主任
➤博士 副主任医师 副教授 硕士研究生导师
➤中国抗癌协会（CACA）青年理事会理事
➤中国抗癌协会（CACA）个案管理专委会秘书长
➤中国肿瘤临床学会（CSCO）青年委员会 委员
➤中国肿瘤临床学会（CSCO）翻译小组 组长
➤北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常务委员
➤中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业学会 委员
➤MDACC访问学者
➤长期工作于临床一线并致力于肿瘤基础、临床及转化研究，主持国自然面上基金、国自然青年基金等科研项目，发表SCI论文30余篇
- Pasi A. Jänne, MD, PhD -
丹娜法伯癌症研究院
FLAURA2研究全球主要研究者之一
➤丹娜法伯癌症研究院胸腔肿瘤内科专家，医学博士
➤Lowe胸腔肿瘤学中心主任
➤Belfer应用癌症科学中心主任
➤Chen-Huang EGFR突变肺癌研究中心主任
➤哈佛医学院医学教授
➤主要研究方向为致癌基因改变与肺癌治疗的相关性，包括肺癌靶向治疗的实验室研究、新型EGFR靶向疗法的临床前和临床开发、肺癌靶向治疗的临床试验等
➤EGFR突变的共同发现者之一，并领导了EGFR突变肺癌患者治疗策略的开发
- 夏旸 教授 -
浙江大学医学院附属第二医院
➤浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科副主任医师，副教授，博士生导师
➤中国医师协会呼吸医师分会青委委员
➤中华医学会呼吸病分会介入呼吸病学组秘书
➤中国医师协会内镜医师分会呼吸内镜专委会青委常委
➤浙江省医学会呼吸病分会青委副主任委员
➤获全国优秀中青年呼吸医师及浙江省医坛新秀等荣誉称号
➤在美国Johns Hopkins医学院完成临床及科研训练，目前主持国家及省部级科研项目等7项，以第一作者或通讯者发表SCI论文近40篇，被CA Cancer J Clin、Nat Rev Clin Oncol、J Clin Oncol、Cancer Discov等引用
参考文献：
1.Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 Aug 28:JCO2018783118.
2.Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.
3.P. Janne, D. Planchard, Y. Cheng, et al. Osimertinib With/Without Platinum-Based Chemotherapy as First-line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2). 2023 WCLC. Abstract PL03.13
4.洪福, 钱立庭, 詹必红, 张洪波. 脑部放疗同步靶向治疗驱动基因突变阳性 NSCLC 脑转移的临床价值 [J]. 中国医药导报,2021,18(26):90-94.
5.P. Janne, D. Planchard, Y. Cheng, et al. FLAURA2: safety and CNS outcomes of first-line (1L) osimertinib (osi) ± chemotherapy (CTx) in EGFRm advanced NSCLC. 2023 ESMO. Abstract LBA68.
6.Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.
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