外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组起源于成熟T淋巴细胞的疾病¹，其中复发/难治PTCL（R/R PTCL）患者预后不佳，中位总生存期（OS）≤6个月²。近年来，磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制剂林普利塞等新药不断涌现，为R/R PTCL提供新的治疗选择。本期特邀北京大学肿瘤医院刘卫平教授分享一例接受林普利塞治疗的伴中枢受累R/R PTCL病例的诊疗过程与治疗体会。

患者一般情况

患者，男，28岁，2010年因“无明显诱因出现右手指肌无力、右侧眉骨上方出现约3*2cm质软肿物并逐渐发展至右侧头皮、额部、眼睑部和颧骨上方”在外院就诊，肌电图查右侧桡神经不全受损，眼眶MRI示局部软组织肿胀，予抗生素等冲洗后无效。后至本院完善检查。

患者基线检查

➤实验室检查：WBC 1.6～2.1×10⁹/L，LDH 593 U/L，CK 1966 U/L，CSF常规无异常，蛋白0.88g/L。

➤PET-CT检查：左额部、眶周及颜面部可见皮下软组织肿胀，最大SUV值为5.0；胸锁乳突肌、背阔肌、上臂及前臂肌群、右上肢带肌群、右侧背阔肌、右侧肋间肌、左侧最长肌、膈肌及左侧臀大肌可见条带状放射性摄取，最大SUV值为3.2～7.9（图1）。

➤病理检查：CD2+，CD3+，CD5-，CD7+，CD56-，Granzyme B±，CD20-，D138-，CD15-，CD34血管+，CD99-，TdT-，EBER-，Ki67 40%，TCRβ-，TCRδ+，TCRγ+。

图1 一线治疗前的PET-CT检查

临床诊断

非特指型PTCL（PTCL-NOS），ⅣB期，侵及左额部、眶周、双侧颜面部、双上肢软组织、全身多组肌肉、脾和右侧桡神经，IPI评分为3分。

治疗经过

01一线治疗

2011年6月2日至2012年1月5日，给予环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、依托泊苷和泼尼松（CHOP-EP）方案化疗8周期，并分别于2周期、4周期、6周期和8周期后疗效评估为部分缓解（PR）、完全缓解（CR）、CR和疾病进展（PD）。

02二线治疗

2012年3月9日至2012年7月4日，给予吉西他滨和奥沙利铂（GEMOX）方案化疗4周期，并在治疗期间动员采集干细胞。在2周期和4周期时疗效评估分别为PR和PD。

2012年8月18日在预处理后进行自体造血干细胞移植（ASCT）。随后经PET-CT评估为完全代谢缓解（CMR）。

2020年7月，患者出现记忆力减退和走路不稳，经PET-CT检查显示双侧额顶叶、右侧颞叶见多发密度减低区，最大SUV值为9.2；右背部肌肉、右侧棘肌、右大腿肌群可见多发异常放射性浓聚，最大SUV值为13.3；右颈后肌肉、双侧部分肋间肌可见放射性摄取增高，最大SUV值为3.0；右颌面部皮肤轻度增厚，伴轻度摄取，最大SUV值为2.0；右股骨上段局部伴异常放射性浓聚，最大SUV值为4.4。随后对右背部肿物穿刺活检，形态学检查显示异型淋巴样细胞浸润，部分累及相邻骨骼肌，细胞胞浆空亮，核轻度多形，形态倾向肿瘤性性增生。其中CD3+，CD4+，CD7+，CD8+，CD56-，TIA1+，Granzyme B+，EBER-，CD30-，Ki67 40%。综合影像学检查、病理检查和病史，不除外皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤。

03三线治疗

2020年9月17日至2021年1月7日，给予替莫唑胺、多柔比星脂质体、长春新碱和泼尼松（TCOP）方案化疗6周期并联合腰穿鞘注。在2周期、4周期和6周期疗效评估均为PR，化疗治疗后至2021年10月，给予西达本胺作为维持治疗。

2021年10月15日经PET-CT疗效评估为PD且右大腿肌群病灶大小为7.2*2.6cm，原为1.9*0.9cm，最大SUV值为增至19.7；左手掌肌群见多发灶状摄取增高，最大SUV值为5.2；前胸壁肌肉新见条状摄取增高，最大SUV值为8.4；双侧睾丸新见稍高摄取，最大SUV值为5.4。随后对右大腿肿物切除活检，结合影像学检查，诊断为皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤，并在术后接受观察随访。

04四线治疗

2022年10月，中枢病灶进展，影像学检查显示右侧枕叶、左侧额、顶叶多发转移，伴脑水肿。给予PD-1单抗联合来那度胺治疗3周期。

2023年1月疗效评估为PD(中枢病灶再次进展)。

05五线治疗

2023年2月3日，给予林普利塞治疗。在治疗3个月和7个月后，疗效评估为PR（图2）。

图2 林普利塞治疗前后的影像学检查

治疗体会

刘卫平 教授

PTCL异质性较高，患者预后不佳，而在诊断后2年内出现疾病进展或复发的PTCL患者，3年OS率仅为19.4%³。伴中枢神经系统受累的R/R PTCL患者预后将进一步恶化，中位生存期仅为2.63个月⁴。由于伴中枢受累PTCL发生率较低，研究较少，因此如何在早期识别具有中枢受累风险的PTCL成为了临床的难点。一项回顾性研究的多因素分析显示相较于IPI评分＜3分的患者，IPI评分≥3分的PTCL患者更易出现中枢受累⁴。这提示了在后续临床诊疗中需进一步关注IPI评分≥3分的患者并在前线治疗中给予疗效更佳的方案，延长患者缓解的持续时间从而降低中枢受累的风险。此外，如何改善伴中枢受累R/R PTCL患者的生存也是临床的一大难点，CSCO指南推荐R/R PTCL患者使用化疗和西达本胺⁵，但本例患者在化疗、西达本胺和PD-1单抗治疗后的无进展生存期（PFS）均不足一年，亟需新治疗方案。林普利塞是靶向PI3Kδ的高度选择性小分子抑制剂，一项多中心的Ⅱ期临床研究验证了林普利塞可改善R/R PTCL患者的缓解深度和生存，临床数据显示林普利塞用于治疗R/R PTCL时，总缓解率（ORR）为48%，6个月时缓解率为75%，中位缓解持续时间未达到。中位随访时间为14.8个月时，中位PFS和OS分别为5.5个月和14.2个月⁶。

本例患者在多线复发并出现中枢受累后接受林普利塞治疗，并获得了PR。林普利塞为本例患者带来了新的希望，为了进一步巩固疗效延长生存，患者后续或可接受异基因移植、CAR-T疗法或放疗。期待后续长期的随访数据，也希望林普利塞能改善更多PTCL患者的生存获益。

刘卫平 教授

医学博士，主任医师

北京大学肿瘤医院移植与免疫治疗病区副主任

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专委会青委会副主任委员

中国临床肿瘤学会自体造血干细胞移植工作组秘书长

中国人体健康科技促进会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国医药教育协会淋巴瘤分会常委兼秘书长

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专委会常委兼秘书长

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