弥题新光 | 刘艳艳教授、李彩霞教授：CD20低表达是否还能应用CD20/CD3双抗治疗？2023ASH双抗关键研究数据揭晓答案_Glofitamab_R/R DLBCL

弥题新光 | 刘艳艳教授、李彩霞教授：CD20低表达是否还能应用CD20/CD3双抗治疗？2023ASH双抗关键研究数据揭晓答案

2024-02-01 来源：医脉通

关键词： Glofitamab R/R DLBCL

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每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题新光——点亮R/R DLBCL诊疗新版图”系列报道重磅开启，剖析复发难治性弥漫性大B淋巴瘤（R/R DLBCL）的诊疗痛点，深挖当前临床仍未满足的需求；结合临床研究、真实世界治疗经验等，共同绘就属于R/R DLBCL的诊治蓝图。

本期“弥题新光”，将通过解读CD20/CD3双特异性抗体——格菲妥单抗（Glofitamab）的2023ASH进展，诠释格菲妥单抗在DLBCL中的应用获益，助力临床诊疗策略的优化。2023年11月8日，格菲妥单抗已在中国获批治疗既往接受过至少两线系统性治疗的R/R DLBCL成人患者，有望为中国R/R DLBCL患者带来更多生存获益。

本期弥题

大部分R/R DLBCL患者经过R-based治疗，可能出现CD20表达下降。CD3/CD20双特异性抗体格菲妥单抗的实际疗效如何？在2023ASH会议上都有哪些最新进展呢？

追光专家

郑州大学附属肿瘤医院

刘艳艳教授

苏州大学附属第一医院

李彩霞教授

利剑斩瘤，即使出现CD20低表达CD20/CD3双抗依然强效

CD20成为B细胞淋巴瘤理想靶点，DLBCL患者基本都经过R-based治疗

CD20表达于正常B细胞以及95%的B细胞恶性肿瘤，在其他正常组织不表达，是B细胞淋巴瘤免疫治疗的理想靶标¹。抗CD20单抗利妥昔单抗（R）是首个获FDA批准治疗恶性肿瘤的抗体，自LNH98-5研究证实利妥昔单抗联合CHOP可获得明显优于单纯化疗的获益，多年以来R-based是一线DLBCL的金标准，并且在二线治疗中也占据重要地位，这意味着大部分R/R DLBCL患者经过R-based治疗²。

*CHOP，环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松

CD20低表达时格菲妥单抗仍然发挥强效抗肿瘤作用

尽管经过R-based治疗的患者可能会出现CD20低表达，但格菲妥单抗仍可发挥强效抗肿瘤效应。一项临床前研究显示，格菲妥单抗诱导T细胞增殖不受CD20表达水平的影响，在体外的CD20低表达细胞上也具有显著的抗肿瘤活性（表1）。该研究通过对比格菲妥单抗诱导的CD8+/CD4+T细胞增值率变化，无论CD20表达水平如何，CD8+/CD4+T细胞的增殖率变化均随格菲妥单抗浓度的增加而逐渐升高（图1）³。

表1 几种双抗对不同CD20表达水平细胞的EC50值

图1 不同CD20表达水平细胞经格菲妥单抗处理后的CD8+/CD4+T细胞增殖率变化

这一结果也在临床研究中得到初步证实，一项纳入122例接受格菲妥单抗治疗的R/R B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的I期临床研究显示，无论患者基线肿瘤T细胞浸润量如何，格菲妥单抗治疗后均可有效激活和募集T细胞来发挥肿瘤杀伤效应，并且无论患者治疗应答情况如何，其基线CD20 H评分的中位值均基本相当，表明格菲妥单抗的疗效与肿瘤的基线CD20表达水平无明显相关性⁴。

图2 格菲妥单抗的缓解情况与患者基线的CD20 H评分和CD8+T细胞水平的关系

2023ASH：格菲妥单抗在R/R DLBCL中循证医学证据充足

近期，格菲妥单抗在国内获批，随着越来越多研究结果的公布，格菲妥单抗能否满足目前R/R DLBCL患者的未尽之需？是否有望推动我国DLBCL治疗进入一个新的阶段呢？

【Oral 433】格菲妥单抗单药在至少经过两线治疗的R/R LBCL诱导高缓解率和持久CR⁵

一项全球I/II期NP30179研究共入组155例至少经过两线治疗（包括抗CD20单抗、蒽环类药物）的R/R 大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者，接受格菲妥单抗单药治疗至12周期（约8.3个月）。中位随访32个月，独立评审委员会（IRC）评估的整体人群客观缓解率（ORR）为52%，完全缓解（CR）率为40%，CR患者的中位CR持续时间（DoCR）为26.9个月。大多数治疗结束（EOT）时达CR的患者18个月时仍保持无疾病进展且存活，18个月的无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为66.6%和80.7%。在安全性方面，细胞因子释放综合征（CRS）是最常见的不良事件（AE，64%），大多数为1-2级（≥3级CRS发生率为4%）。

图3 NP30179研究DoCR数据

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图4 NP30179研究AE情况

【Poster 4460】格菲妥单抗+ADC在大多经两线治疗、高度难治的R/R DLBCL中显示出高缓解率和生存获益⁶

一项Ib/II期NP39488研究探索了Glo-Pola（维泊妥珠单抗C1-6，格菲妥单抗C1-12）在R/R DLBCL患者中的疗效和安全性。截至2023年09月04日，研究共纳入125例患者，中位年龄为67岁，最高年龄可达84岁，患者既往大多接受过≥2L治疗且为高度难治。中位随访20.4个月，ORR可达80.2%，其中CR率达59.5%，CR患者的缓解持久，预估12个月和18个月DoCR率分别为72.9%和65.1%，总体患者的中位PFS和中位OS分别为10.4个月和39.2个月。两药联合方案的安全性与单药应用一致。

图5 NP39488研究DoCR数据

2023ASH：格菲妥单抗在初治DLBCL中崭露头角

格菲妥单抗在DLBCL后线治疗中展现出令人鼓舞的疗效和安全性，其应用于DLBCL前线治疗是否能带来更多临床获益？

【Poster 3085】格菲妥单抗+标准免疫化疗在初治DLBCL中具有应用潜力⁷

一项Ib期研究NP40126研究探索了格菲妥单抗+标准免疫化疗在初治DLBCL患者中的疗效和安全性，入组患者最高年龄可达85岁，接受最多6或8周期的格菲妥单抗+R-CHOP（n=56）/最多6周期的格菲妥单抗+Pola-R-CHP（n=24）可获得持久缓解和生存获益，最佳ORR分别为92.9%和100%，最佳CR率分别为83.9%和91.7%，12个月PFS率和OS率可高达91.5%、91.7%。

*R-CHOP，利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松；Pola-R-CHP，维泊妥珠单抗、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松

图6 格菲妥单抗+标准免疫化疗的PFS和OS数据

【Poster 1734】R-Pola-Glo轻化疗在初治老年不耐受/虚弱DLBCL患者中具有良好的耐受性和安全性⁸

一项II期GLA2022-10研究探索了R-Pola-Glo轻化疗方案（利妥昔单抗C2-6，维泊妥珠单抗C1-6，格菲妥单抗C1-12）治疗初治老年不耐受/虚弱侵袭性B细胞淋巴瘤患者的疗效和安全性。截至2023年11月6日共纳入10例患者，患者中位年龄为79岁，70%为IPI评分中高危/高危，中位随访171天，常见AE为血液和淋巴系统紊乱（如中性粒细胞减少症）、感染、神经毒性等，其中CRS仅为1级，COVID-19和高级别感染发生率较低，无AE导致死亡。

图7 GLA2022-10研究AE情况

格菲妥单抗除了在初治和R/R DLBCL中具有疗效和安全性双重优势，改善患者的预后和生活质量，还具有社会经济学效益。由于患者接受最多12个周期的固定疗程治疗，可能需要较少的住院时间，降低了医疗资源的利用成本，也有助于减轻患者的医疗负担⁹。

高光语录

刘艳艳教授

格菲妥单抗可同时结合B细胞与T细胞介导免疫反应，其独特的2:1结构使其较1:1结构的同类药物活性提升40倍，更迅速形成免疫突触，诱导杀伤效应，为DLBCL治疗带来了疗效上的突破¹⁰。并且格菲妥单抗为即用型疗法，具有便捷性优势，在DLBCL患者中的应用前景非常好。

在格菲妥单抗获批后，我中心在部分患者中应用了格菲妥单抗治疗，总体显示出良好的疗效和安全性，CRS发生率较低，所发生的CRS事件便于管理。我中心也参与了格菲妥单抗相关临床研究，其中一项为III期、开放标签的GO41944研究(NCT04408638)，评估格菲妥单抗+吉西他滨+奥沙利铂（Glofit+GemOx）对比利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂（R-GemOx）在R/R DLBCL患者中的安全性和有效性，目前已完成患者招募，从我中心的初步数据可看出格菲妥单抗方案优于传统的挽救化疗方案，期待最终整体结果的公布。除了侵袭性淋巴瘤，我中心也参加了另一项格菲妥单抗治疗滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等惰性淋巴瘤的临床试验，目前正在招募患者。期待格菲妥单抗上市后积累更多循证医学证据和真实世界的应用经验，优化其临床应用，例如通过地塞米松前驱用药降低CRS发生率和严重程度，为患者带来更多获益¹¹。

李彩霞教授

自上世纪90年代抗CD20单抗的问世改变了B细胞恶性肿瘤的治疗模式，基于单抗发展而来的双抗被视为肿瘤治疗的第二代抗体疗法，如今全球已有十多款双抗获批。其中靶向CD20/CD3双抗格菲妥单抗是首个在国内获批治疗DLBCL的双抗，与单抗相比，其拥有两条不同的抗原结合臂，能够分别与靶细胞和效应细胞结合，可将特异性免疫效应细胞重定向到邻近的肿瘤细胞以增强肿瘤杀伤，通过两个不同的细胞表面抗原的相互作用增加结合特异性，还可同时阻断在发病机制中发挥独特或重叠功能的两种不同途径，为格菲妥单抗的良好疗效奠定了基础¹²。

基于格菲妥单抗在多项临床研究中包括NP30179研究等，展现出的治疗获益我中心也正在开展相关临床研究，R/R DLBCL患者包括CAR-T治疗以及自体移植后复发的高危患者也能获益，目前初步结果显示大约50%~60%的患者能够获得持久CR，与全球研究相似，期待后续结果的公布。对于临床医生关注的格菲妥单抗安全性也是可控的，最常见的AE为CRS，大多为1~2级可通过对症支持治疗得到完全控制，目前我中心应用双抗尚未观察到3级以上的CRS。期待格菲妥单抗助力更多DLBCL患者获得更优疗效、延长生存甚至实现临床治愈。

刘艳艳教授

主任医师，教授，郑州大学博士生导师

郑州大学附属肿瘤医院副院长

河南省肿瘤研究院淋巴瘤研究所所长

郑州大学附属肿瘤医院淋巴综合内科主任

上海交通大学内科学博士，美国Nebraska大学医学中心博士后

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委

中国老年医学学会血液学分会常委

CSCO抗肿瘤药物安全委员会委员

中国抗癌协会化疗专业委员会青年委员

河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

河南省医学会肿瘤学分会常委

河南省卫生系统优秀归国人才，河南省学术技术带头人，获河南省卫生优秀中青年科技创新人才突出贡献奖

李彩霞教授

医学博士、苏州大学附属第一医院血液内科主任医师、博士生导师

国家血液系统疾病临床医学研究中心淋巴瘤亚专科主任

血液国际特需病区主任

中华医学会血液分会淋巴细胞疾病学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、淋系肿瘤学组委员

CSCO中国抗淋巴瘤联盟委员

江苏省医学会血液淋巴瘤学组副组长

江苏省医学会血液感染学组委员

参考文献

                                                                1.Davies A，et al. Future Oncol. 2022 Aug；18(26)：2943-2966.                                                            

                                                                2.Coiffier B, et al. Blood2010, 116(12): 2040-2045.                                                            

                                                                3.Bacac M, et al Clin Cancer Res 2018:24:4785-97；                                                            

                                                                4.A-M E Broske et al, EHA 2020:EP1302;                                                            

                                                                5.Hutchings M, et al. 2023 ASH. Oral 433.                                                            

                                    6.Max S. Topp, et al. 2023 ASH. Poster 3085.                                
                                                            
                                                                7.Hutchings M, et al. 2023 ASH. Poster 4460.                                                            

                                                                8.Thomas Melchardt, et al. 2023 ASH. Poster 1734.                                                            

                                                                9.Zahra Mahmoudjafari, et al. 2023 ASH. Poster 3703.                                                            

                                                                10.Bacac M, et al. Clin Cancer Res. 2018;24(19):4785-4797.                                                            

                                                                11.Lorenzo Falchi, et al. 2023 ASH. Poster 3130.                                                            

                                                                12.Fan G, et al. J Hematol Oncol. 2015 Dec 21;8:130.