前言：2023年10月20日-24日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙马德里隆重召开，大会公布了多项重磅临床研究。其中，DUO-E研究是全球首个“免疫+聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）”治疗子宫内膜癌的Ⅲ期试验，此次以LBA形式入选大会专场，并于2023年10月21日在国际顶尖肿瘤学期刊Journal of Clinical Oncology（IF=45.3）上发表。值此之际，医脉通特约复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授进行专访，邀其详细解读子宫内膜癌目前诊疗现状、研究成果及临床价值。以下整理访谈内容，以飨读者。

亟待突破，子宫内膜癌寻求优效疗法

医脉通：请您谈一谈我国晚期子宫内膜癌的诊疗现状如何？以及免疫治疗在子宫内膜癌一线治疗中的进展？

吴小华教授：子宫内膜癌是女性生殖道常见的恶性肿瘤，其发病率在欧美等国家位居女性生殖道恶性肿瘤之首，在中国仅次于子宫颈癌。近年来子宫内膜癌发病在全球呈上升趋势¹，据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)统计，2020年我国子宫内膜癌新发病例为 81,964例²。多数子宫内膜癌患者确诊时为早期，5年生存率可达74%~91%，确诊为复发或晚期疾病的女性生存率很低，Ⅳ期子宫内膜癌女性的生存率仅有15%~25%³。

既往40年内，晚期或复发性子宫内膜癌的治疗进展十分有限，治疗通常采取手术治疗为主，放疗、化疗、激素及靶向治疗为辅的综合治疗。尤其是一线治疗，在2012年Ⅲ期GOG 209研究⁴将一线标准治疗方案改写为紫杉醇联合卡铂之后，亟需有所突破。2023年美国妇科肿瘤学会（SGO）年会上，NRG-GY0185和RUBY6研究证明，一线化疗联合免疫检查点抑制剂可以明显改善患者预后，提高生存率，特别是错配修复功能缺陷（dMMR）患者，获益更佳。

独辟蹊径，DUO-E研究精准破局

医脉通：DUO-E研究是全球首个免疫治疗联合PARP抑制剂的Ⅲ期试验，作为研究的中国PI，请您分享下该研究的最新结果？

吴小华教授：DUO-E研究⁷（GOG 3041/ENGOT-EN10）是一项三臂、随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床试验。纳入718名既往未经一线化疗的新诊断Ⅲ期或Ⅳ期或复发性子宫内膜癌患者，其中有接近30%的亚洲患者。按1:1:1随机分配至A组（紫杉醇/卡铂+安慰剂治疗，安慰剂维持治疗）、B组（紫杉醇/卡铂+度伐利尤单抗治疗，度伐利尤单抗维持治疗）、C组（紫杉醇/卡铂+度伐利尤单抗治疗，度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗）。患者持续接受维持治疗直至疾病进展或24个月。研究的双重主要终点分别是度伐利尤单抗单药组（Arm B）与度伐利尤单抗+奥拉帕利组(Arm C)的PFS。关键次要终点包括总生存期（OS）、客观有效率（ORR）、缓解持续时间（DoR）以及安全性和耐受性。研究分层因素包括患者的错配修复（MMR）状态、疾病阶段以及地域差异。

图1：DUO-E研究设计

研究发现，在意向性治疗分析（ITT）人群，度伐利尤单抗单药（B组）或联合奥拉帕利（C组），中位无进展生存期（mPFS）分别为10.2个月、15.1个月，优于单独化疗组（A组）（mPFS：9.6个月）。

图2：ITT人群的PFS数据

亚组分析发现，dMMR和错配修复功能完整（pMMR）的患者，度伐利尤单抗单药（B组）或联合奥拉帕利（C组）mPFS均高于单独化疗组。dMMR人群中，度伐利尤单抗单药组（B组）mPFS未达到 , 疾病进展风险显著降低了58%; 而度伐利尤单抗联合奥拉帕利组（C组）mPFS为31.8个月，疾病进展风险显著降低了59%。

pMMR人群中度伐利尤单抗单药组（B组），mPFS 9.9个月，度伐利尤单抗联合奥拉帕利（C组）mPFS为15个月，疾病进展风险显著降低了43%。提示在pMMR患者中，联合奥拉帕利维持治疗可进一步提高患者PFS。

图3：dMMR和pMMR人群的PFS数据

根据PD-L1状态进行的亚组分析表明，在PD-L1阳性（TAP≥1%）亚组中，度伐利尤单抗单药或联合奥拉帕利组的PFS均有获益 (9.5个月 vs 11.3个月 vs 20.8个月)，疾病进展风险分别下降37%和58%⁸。

图4：PD-L1阳性人群的PFS数据

另外，在本次分析时，OS中期分析数据尚不成熟，与单独化疗（A组）相比，度伐利尤单抗单药组和度伐利尤单抗+奥拉帕利组两种治疗方案均有良好的获益趋势⁸。

图5：ITT人群的OS数据

开山立派，DUO-E革新全球实践

医脉通：DUO-E研究的具体数据在全球肿瘤顶刊Journal of Clinical Oncology（IF=45.3）上同步发表，您如何看待该研究的临床意义？

吴小华教授：随着免疫微环境概念的提出和对肿瘤免疫机制研究的不断深入，免疫治疗在子宫内膜癌治疗中的作用日益增强。然而免疫单药的临床获益有限，一系列研究在逐步探索其与放疗、化疗、靶向治疗和双免治疗联合应用的疗效。研究发现PARPi与ICIs联合起到相互协同作用。PARPi通过抑制DNA修复产生DNA损伤，进而促进新抗原释放、增加肿瘤突变负荷和提高PD-L1表达，以增强ICIs的反应率^9,10。

作为首个免疫疗法联合PARPi的全球Ⅲ期试验，DUO-E研究证明了免疫疗法与PARPi相结合可为新诊断晚期或复发性子宫内膜癌患者带来显著临床获益，并且与单独化疗相比，度伐利尤单抗联用或不联用奥拉帕利维持治疗延长了全人群的PFS。此外，DUO-E研究在具有高影响力的Journal of Clinical Oncology（IF=45.3）⁸上成功发表，不仅标志着研究的临床价值与科研水平得到了国际肿瘤学领域的权威认可和高度肯定，同时也将有力推动免疫治疗在晚期子宫内膜癌一线治疗中的应用，为未来的临床实践提供更为坚实的理论依据。

图6：DUO-E研究在Journal of Clinical Oncology期刊发表

小结

免疫治疗时代的到来为晚期或复发性子宫内膜癌患者的疗效提高及预后改善带来了新的希望。研究结果表明，将免疫治疗与PARPi相结合是改善晚期子宫内膜癌患者预后的一种有前景的方法。值得注意的是：本次DUO-E研究入组人群不同于NRG-GY0185和RUBY6研究（DUO-E和RUBY研究纳入了癌肉瘤患者；DUO-E亚洲人群占比接近30%，RUBY 3%，NRG-GY018 5%；另外，DUO-E入组Ⅲ期患者较少）。随着研究随访时间和数据成熟度增加，可以深入探寻哪些特定人群更可能从治疗方案中获益，从而为临床研究提供更多有价值的信息。我们期待并关注着DUO-E未来能够发布关于OS、地域亚组分析等更为详尽的数据。

参考文献：

1．马昭君，韩仁强，董建梅，等. 2015 年江苏省子宫体癌流行现状及2006—2015年趋势分析[J]. 实用肿瘤学杂志，2021, 35(1): 7-12.

2．Cao W, Chen HD, Yu YW, et al. Changing profiles of cancer burden worldwide and in China: a secondary analysis of the global cancer statistics 2020. Chin Med J (Engl)[J]. 2021 Mar 17;134(7):783-791.

3．Amant  F， Moerman  P， Neven  P， et  al.  Endometrial cancer［J］. Lancet，2005，366(9484): 491-505.

4．Miller D ,Filiaci V ,Fleming G , et al. Late - breaking abstract 1 : ran-domized phase Ⅲ noninferiority trial of first line chemotherapy for me-tastatic or recurrent endometrial carcinoma: A Gynecologic OncologyGroup study[J]. Gynecologic Oncology , 2012, 125(3): 771-773.

5．Eskander RN, Sill MW, Beffa L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 8;388(23):2159-2170. 

6．Matthew A. Powell, Sakari Hietanen, et al. Dostarlimab for primary advanced or recurrent (A/R) endometrial cancer (EC): Outcomes by blinded independent central review (BICR) of the RUBY trial (ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031/RUBY). 2023 ASCO Abstract 5503.

7．S.N. Westin, K.N. Moore, H.S. Chon, et al. Durvalumab (durva) plus carboplatin/paclitaxel (CP) followed by maintenance (mtx) durva ± olaparib (ola) as a first-line (1L) treatment for newly diagnosed advanced or recurrent endometrial cancer (EC): Results from the phase ⅢDUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10 trial. 2023 ESMO. Abstract LBA41.

8．Westin SN, Moore K, Chon HS, et al. Durvalumab Plus Carboplatin/Paclitaxel Followed by Maintenance Durvalumab With or Without Olaparib as First-Line Treatment for Advanced Endometrial Cancer: The Phase III DUO-E Trial[J]. J Clin Oncol. 2023 Oct 21:101200JCO2302132.

9．JIAO S，XIA W，YAMAGUCHI H，et al． PARP inhibitor upregu lates PD － L1 expression and enhances cancer－associated immunosuppression[J]. Clin Cancer Res，2017，23 ( 14 ) : 3711－3720．

10．SUN C，FANG Y，YIN J，et al． Rational combination therapy with PARP and MEK inhibitors capitalizes on therapeutic liabilities in RAS mutant cancers [J]．Sci Transl Med，2017，9 ( 392 ) : eaal5148．

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