前言

幼年特发性关节炎(JIA)是16岁前起病且病因不明的持续性(>6周)关节炎，可分成全身型JIA、少关节炎型JIA、类风湿因子(RF)阴性多关节炎、RF阳性多关节炎、银屑病关节炎(PsA)、附着点炎相关关节炎(ERA)等。

虽然JIA的类型较多，且治疗方案各有不同，但是它们的初始治疗却及其相似，通常是非甾体类抗炎药(NSAID)和/或关节内注射糖皮质激素，随后采用常规合成缓解病情抗风湿药(csDMARD)和/或关节内糖皮质激素。如果患者有禁忌症或临床反应不足，则会采取对应的治疗方案。但是，JIA的病程较长，特别是部分患儿会持续接受治疗直至成年，患者可能需要适时更换药物。因此，医生需要尽量多了解各种JIA治疗方式，特别是儿童和青少年患者的获益与风险情况。

依那西普是一种TNF-α抑制剂，临床试验显示，其对多关节JIA患者有效且耐受性良好。但是，目前仍需要进一步获得依那西普在不同JIA亚型中的长期疗效和安全性数据。CLIPPER研究是一项长达10年的开放性标签试验，旨在探究依那西普在JIA治疗中的长期安全性和有效性。

1.研究方法

CLIPPER研究(NCT00962741)是一项在儿科风湿病国际试验组织(PRINTO)19个成员国的38个中心进行的，为期24个月的3b期、开放标签、单臂活性药物研究。患有eoJIA（2-17岁）、ERA（12-17岁）或PsA（12-17岁）的参与者每周一次皮下注射依那西普0.8mg/kg（最大剂量：50mg/周）。

CLIPPER2(NCT01421069)是一项为期8年的开放标签扩展研究。所有接受≥1剂依那西普并完成CLIPPER治疗96周的参与者入组CLIPPER2。CLIPPER2包括3个阶段：积极治疗期、停药/再治疗期和观察期。CLIPPER2的主要终点是恶性肿瘤的发生；次要终点主要评估长期安全性。

疗效评估包括达JIA ACR 30/50/70/90/100标准和ACR非活动性疾病标准的比例，以及临床缓解（ACR标准）或幼年关节炎DAS（JADAS）≤1。

所有疗效和安全性分析均基于改良的意向性治疗(mITT)人群（所有接受至少一剂依那西普的参与者）。从CLIPPER基线到CLIPPER2的第96个月（此处称为第120个月），对安全性进行了评估，在积极治疗期间和停药/再治疗期间分析次要疗效终点。

2.研究结果

CLIPPER研究于2009年9月至2013年1月期间进行，CLIPPER2于2011年10月10日启动。在CLIPPER中接受≥1剂量依那西普的127名参与者，有109名（86%）入组CLIPPER2（少关节炎型JIA[eoJIA]n=55；ERAn=31；PsAn=23），84名参与者(66%)在第120个月完成了研究，其中32名(25%)正在积极使用依那西普。CLIPPER开始时的平均年龄（±标准差）总体为11.7（±4.5）岁，患有eoJIA、ERA和PsA的参与者分别为8.6、14.5和14.5岁。大多数(n=90)进入CLIPPER2的患者年龄<18岁；其中，所有ERA或PsA患者年龄>12岁，32名eoJIA患者年龄<12岁。

依那西普安全性研究结果

表1显示了从CLIPPER基线到CLIPPER2结束时依那西普治疗安全性研究结果。结果显示，紧急（TE）感染随着时间的推移而减少，而严重治疗期不良事件（TEAE）和TE严重感染始终保持较低水平。

表1 依那西普治疗120个月的额安全性数据总结

安全性研究中，最常报告的TEAE是头痛、关节痛、发热、腹泻和白细胞减少症；23.6%参与者报告了40次严重不良事件（SAE）；其中2名eoJIAn及1名ERAn参与者报告了克罗恩病、2名ERAn参与者报告了幼年关节炎、2名PsAn参与者报告了银屑病。85.0%参与者报告了672次TE感染。具体而言， 53 名 eoJIA 患者中有 418 次(133.3 EP100PY) TE 感染，31 名 ERA 患者中有 99 次 (47.8 EP100PY) TE 感染，24 名 PsA 患者中有 155 次 TE(95.3 EP100PY) 感染。其中最常见的是上呼吸道感染（168次）、咽炎（104次）、支气管炎（33次）和胃肠炎（32次）。大多数TE感染认为与研究药物无关，且为轻度或中度严重感染。12.6%参与者报告了≥1次综合应激反应(ISR)，但均不严重；11.0%参与者报告了17次(2.49EP100PY)TE自身免疫性疾病；11.0%参与者因AE停止研究治疗（不包括感染和ISR）；研究期间没有死亡报告。

依那西普有效性研究结果

图1显示了10年来mITT群体中JIAACR30、50、70和100的应答率。根据观察病例(OC)分析，大多数(>95%)继续使用依那西普的JIA参与者在CLIPPER2期间的所有研究时间点都达到JIA ACR30应答，并且所有参与者在CLIPPER2第54个月至第96个月的所有时间点均达到了JIA ACR50和70。根据ACRWallace标准，127名参与者中有34名(26.8%)连续12个月实现临床无疾病活动(CID)，根据JADAS标准，127名参与者中有42名(33.1%)连续12个月实现CID。在患有ERA的参与者中，与CLIPPER基线相比，CLIPPER2期间所有时间点的整体和夜间背痛评分（通过VAS）仍然较低，并且平均BASMI总分通常随着时间的推移而下降。在患有PsA的参与者中，受银屑病影响的体表面积百分比在整个研究时间点均有所下降，在第96个月时平均值为0.8%。

图1 JIA ACR和JADAS非活性疾病应答率

(A) eoJIA、(B) PsA、(C) ERA和(D)总人群

注：数据显示为平均值（95% CI）。基于mITT群体的混合推断方法。ACR 30/50/70/90/100：美国风湿病学会30/50/70/90/100标准；CI：置信区间。

总体而言，30名参与者（23.6%）进入停药期，其中17名（57%）患者在依那西普停药后疾病复发。依那西普停药至疾病复发的中位时间（Kaplan-Meier分析）为190天（95%CI：90，NA）。13名参与者(10.2%)在依那西普停药后再次接受治疗，中位时间为274天（95%CI：106，NA）。

3.研究结论

在随访的10年中，依那西普的安全性与既往研究和已知的安全性一致。此外，长期应用的疗效持久。总体而言，依那西普耐受性良好，且疗效显著、安全性稳定。

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