近日，2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）顺利召开。ASCO GI会议作为消化系统肿瘤领域的学术盛会，展示最具创新性的科学进展，邀请国际权威专家交流探讨消化系统肿瘤未来的治疗方向。在本次会议上，北京大学肿瘤医院李健教授口头报告了KRAS G12C 抑制剂 glecirasib（JAB-21822）在晚期实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期研究成果。值此良机，医脉通联合肿瘤界特邀李健教授介绍glecirasib在实体瘤中的初步疗效数据，并展望KRAS抑制剂的未来应用前景。

医脉通：在本届ASCO GI的口头报告专场中，您报告了glecirasib（JAB-21822）在胰腺癌等实体瘤中的初步应用情况，可否请您分享一下该研究的设计背景和主要结果？

李健教授：与癌症密切相关的KRAS基因在很多肿瘤当中都有所表达，包括胰腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、子宫内膜癌、胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等多种癌症类型。KRAS G12C是KRAS的亚型之一，具有KRAS G12C突变的癌症患者预后更差。然而除了NSCLC外，目前还没有任何被批准针对KRAS G12C突变实体瘤患者的靶向治疗方法。基于这种临床需求，我们在胰腺癌以其他实体瘤患者中开展了这项Ⅰ/Ⅱ期试验，旨在评估KRAS G12C抑制剂glecirasib在实体瘤中的疗效和安全性。

图1：JAB-21822-1001&1002 研究设计

研究结果显示，glecirasib单药治疗在KRAS G12C突变胰腺导管腺癌（PDAC）和其他肿瘤类型的患者中显示出了良好的临床活性。在KRAS G12C突变PDAC患者中，确认客观缓解率（cORR）为41.9%，疾病控制率（DCR）为93.5%，无进展生存期（mPFS）为5.6个月，中位总生存期（mOS）为10.7个月。在KRAS G12C突变其他肿瘤患者中，cORR为57.9%，DCR为84.2%，mPFS为7.0个月。

从结果数据来看，glecirasib单药在KRAS G12C突变实体瘤中的疗效比较理想，尤其是在胰腺癌中，缓解率达到了40%以上，而既往单纯化疗在胰腺癌中的疗效只有20%左右，中位PFS达到5.6个月，这也是一个可以接受的时长。因此，glecirasib为这种难治性肿瘤提供了一种有效的治疗选择。未来我们希望能够进一步提高药物疗效，改变给药方式，并寻找克服耐药性的方法，为KRAS突变患者带来切实有效的获益。

图2：glecirasib在各瘤种中的疗效结果

医脉通：回首2023年，KRAS G12C抑制剂在肺癌、结直肠癌等实体瘤领域中获得多项研究成果，这是否意味着KRAS靶向治疗的时代即将来临？您如何看待这一靶点未来的发展前景？

李健教授：这是一个很有意义的问题，同时也是我们临床医生特别关注的问题。我们期待KRAS领域能借助这个研究实现由点及面的突破，将更多新药投入到临床肿瘤治疗过程中。

在KRAS G12C领域，目前已有Sotorasib和Adagrasib被批准进入临床应用，KRAS G12C抑制剂glecirasib以及D-1553相关I/II期临床试验正在全球展开。

同时，我们也关注KRAS G12D、KRAS-G12V以及泛KRAS靶点的新突破。Nature Communications此前发表研究揭示了KRAS-G12V突变肽的呈递和TCR特异性识别机制，鉴别出两种特异性TCR，并由此构建特异性TCR-T细胞用于肿瘤免疫治疗，为KRAS G12V突变的肿瘤提供了潜在的治疗候选方案。这些针对KRAS抑制剂陆续开展的临床试验前景值得期待，同时需要科研学者和临床专家相互配合以及共同努力来完成这项艰巨的任务。

医脉通：在本次ASCO GI大会中，您认为还有哪些研究值得关注？

李健教授：第一，肽受体-放射性核素治疗（PRRT）疗效出色，在本次会议中广受关注。PRRT通常不局限于胰腺癌，而广泛适用于表达生长抑素受体（SSTR）的神经内分泌肿瘤（NET）。国际上前瞻性和回顾性临床研究均证实了PRRT治疗对于表达SSTR的NET具有良好的疗效和安全性。本次会议上公布的III期NETTER-2研究结果表明，与对照组相比，177Lu-DOTATATE治疗NET的有效性、安全性和耐受性良好，中位PFS显著延长14.3个月（22.8 vs 8.5个月，p＜0.0001）。

第二，经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）联合靶免治疗的新进展也备受瞩目。III期EMERALD-1试验结果表明，TACE联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗治疗适合栓塞的不可切除肝细胞癌（HCC）患者，较TACE单独治疗显著提高了PFS，可能会改变这一复杂疾病的治疗范式，相信更多研究正在探索当中。

第三，由于FGFR的异常表达与肿瘤的发展、预后及耐药密切相关，因此发展靶向FGFR的抗肿瘤药物至关重要。本次会议上，一项Ⅱ期研究评估了FGFR抑制剂Tinengotinib治疗FGFR异常胆管癌（CCA）患者的疗效和安全性，初步证实了药物活性。我们期待更多试验结果能够带来令人鼓舞的消息。

第四，在结直肠癌领域，通过多学科诊疗的推广实践，很多患者可以达到无瘤状态(NED)。而基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的微小残留病灶（MRD）检测技术对于监测患者肿瘤复发，指导术后辅助治疗具有重要价值。本次会议上亦有多项研究对此进行了探索，随着研究的不断深入，相信未来将不断拓展MRD的应用场景。

除此之外，在上消化道肿瘤领域，免疫治疗正在不断前移，围手术期免疫治疗的策略不断得到优化。靶向Claudin 18.2的新型抗肿瘤药物仍然是研发的热点，包括单克隆抗体、双特异性抗体和抗体偶联药物（ADC）等，虽然在本次会议中进展不多，但我相信未来会给大家带来更多惊喜。

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