弥题新光 | 陶荣教授、周辉教授：DLBCL一线治疗困境何解？CD20/CD3双抗开创新局面_DLBCL_Glofitamab

弥题新光 | 陶荣教授、周辉教授：DLBCL一线治疗困境何解？CD20/CD3双抗开创新局面

2024-01-25 来源：医脉通

关键词： DLBCL Glofitamab

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每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题新光——点亮初治DLBCL诊疗新版图”系列报道重磅开启，剖析初治弥漫性大B淋巴瘤（DLBCL）的诊疗痛点，深挖当前临床仍未满足的需求；结合临床研究、真实世界治疗经验等，共同绘就属于DLBCL的诊治蓝图。

本期“弥题新光”，将通过解读CD20/CD3双特异性抗体——格菲妥单抗（Glofitamab）的相关研究，聚焦初治DLBCL患者未尽之需，解读格菲妥单抗的应用潜力，助力临床诊疗策略的优化。2023年11月8日，格菲妥单抗已在中国获批治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发/难治性（R/R）DLBCL成人患者，有望为中国DLBCL患者带来更多生存获益。

本期弥题

在过去20年的时间里，R-CHOP*方案一直是DLBCL一线治疗标准方案。然而，在R–CHOP一线治疗后，DLBCL患者中超过三成面临疾病进展且大多在2年内复发，中、高危亚型也很难从R-CHOP治疗中获益¹。历经沧海桑田，众多探索纷纷碰壁，继维泊妥珠单抗开拓新纪元，一线DLBCL治疗如何能够砥砺前行，继续翻开华章？

R-CHOP，利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松

追光专家

复旦大学附属肿瘤医院

陶荣教授

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湖南省肿瘤医院

周辉教授

优化初治DLBCL方案，道阻且长

DLBCL是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，R-CHOP一直是DLBCL的一线标准治疗方案，可治愈大约三分之二的患者。然而，R-CHOP尽管显著改善了DLBCL患者的预后，但还是不能满足部分患者的临床之需。有近40%的初治DLBCL患者在应用R-CHOP方案后两年内发生疾病进展或死亡，疾病进展后，患者的生存结局往往不佳，进展后的5年总生存（OS）率仅为19%²。

同时，由于DLBCL异质性的存在，提高了“一刀切”治疗概念的门槛³。在一些高危亚型中，包含ABC-DLBCL、伴有BCL-2/C-MYC双表达、双打击、多发结外受累、IPI高评分的患者，往往难以从一线标准治疗中实现治愈，预后不佳，其中高IPI评分（3-5分）患者应用R-CHOP后4年无进展生存（PFS）率为53%，4年OS率仅为55%，老年DLBCL（＞60岁）患者5年PFS率为50%，5年OS率为58%，这部分患者的生存情况仍有较高的提升空间⁴。

在此背景下，研究者们致力于改良R-CHOP方案来提高DLBCL的一线治愈率，势如破竹般展开了对“R-CHOP＋X”方案的探索，然而事与愿违，大多数研究未能进一步改善DLBCL患者疗效，这主要是由于毒性的增加，大部分患者不需要应用比R-CHOP更多的治疗。直到维泊妥珠单抗的出现，初治DLBCL的治疗格局发生了实质性改变。

➤维泊妥珠单抗联合R-CHP另辟蹊径，打破初治DLBCL治疗格局

POLARIX研究是一项双盲、安慰剂对照的全球关键Ⅲ期临床研究，研究结果表明：对于IPI≥2分的初治DLBCL患者，与R-CHOP相比，接受Pola-R-CHP*方案治疗的患者PFS显著提升，并且降低27%疾病进展、复发或死亡的相对风险（P=0.02）⁵，一举打破20年来的一线DLBCL治疗格局，成为优选治疗。

*pola-R-CHP，维泊妥珠单抗联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松

近期在中国获批的靶向CD20/CD3的双特异性抗体格菲妥单抗，又将为一线DLBCL带来怎样的新机遇呢？

积极探索，格菲妥单抗为初治DLBCL带来新契机

格菲妥单抗是一种独特“2:1”结构的靶向CD20×CD3、全长的、全人源化IgG1双特异性抗体，一些早期研究结果提示格菲妥单抗联合免疫化疗或新型免疫靶向药物方案可以进一步提高治疗效果，并且可能在未来成为一线DLBCL的重要治疗策略。

➤NP40126研究随访更新，格菲妥单抗为初治DLBCL患者带来新希望

NP40126研究是一项正在进行的随机、开放性、全球多中心Ⅰb期临床研究。在研究方案设计上，该研究在R-CHOP或Pola-R-CHP基础上联合格菲妥单抗，以期获得更优的疗效和可控的安全性。

图1 NP40126研究设计

在前期披露的数据中，格菲妥单抗联合R-CHOP（Glofit-R-CHOP）方案已经在一线DLBCL患者中显示出良好疗效和可控的安全性。2023ASH会议上更新了Glofit-R-CHOP/格菲妥单抗联合Pola-R-CHP（Glofit-Pola-R-CHP）一线治疗DLBCL的研究数据，结果显示两组方案均可诱导高缓解率和持久缓解。

➤Glofit-R-CHOP组在初治DLBCL患者中具有深度缓解优势和可控安全性

截至2023年7月14日，Glofit-R-CHOP组共纳入56例患者，患者的中位年龄为68岁（范围：21-84岁），96.4%的患者为Ann Arbor分期Ⅲ-Ⅳ期，62.5%的患者IPI评分为3-5分，75%的患者发生结外受累。中位随访20.3个月，最佳总缓解率（ORR）为92.9%（52/56），完全代谢缓解（CMR）率为83.9%（47/56），达到CMR的中位时间为1.8个月，93.6%的CMR患者（44/47）在数据截止时仍在组。12个月PFS率为80.1%（图2），12个月OS率为87.5%（图3）。

研究结果提示：Glofit-R-CHOP方案具有可控的安全性，此研究未发生格菲妥单抗相关死亡事件、≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和各级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）⁶。并自上次数据截止⁷表现出持续缓解，且CMR率升高。

➤Glofit-Pola-R-CHP有望进一步突破初治高危DLBCL患者治疗瓶颈

Glofit-Pola-R-CHP组共纳入了24例患者，患者的中位年龄为65岁（范围：32-85岁），95.8%的患者为Ann Arbor分期Ⅲ-Ⅳ期，62.5%的患者IPI评分为3-5分，70.8%的患者发生结外受累。中位随访12.1个月，最佳ORR高达100%，91.7%的患者获得CMR，12个月PFS率为91.5%（图2），12个月OS率为91.7%（图3）。安全性方面，仅2例患者发生1-2级CRS，没有≥3级CRS和各级ICANS的发生⁶。此外，高危患者（IPI评分≥3分，NCCN-IPI评分≥4分，或双打击）DLBCL患者应用Glofit-Pola-R-CHP同样获益，最佳ORR为100%⁸。NCT03467373研究将初治DLBCL患者分为4个风险组（IPI：0-1=低危，2=低-中危，3=中-高危，4=高危），试验结果表明：低危组应用Glofit-Pola-R-CHP后CMR率为83.3%，高危组为80%（图4）⁹。

图2 Glofit-R-CHOP与Glofit-Pola-R-CHP组12个月PFS率

图3 Glofit-R-CHOP与Glofit-Pola-R-CHP组12个月OS率

图4 各IPI评分风险组最佳疗效

➤开启初治DLBCL的新征程，SKYGLO研究势不可挡

全球多中心、Ⅲ期SKYGLO研究（NCT06047080）旨在评估Glofit-Pola-R-CHP与Pola-R-CHP在初治DLBCL中的疗效和安全性。该研究于2023年9月18日正式启动，预计将纳入1130例初治DLBCL患者。中国超过20家医疗中心积极参与了这项研究，并正在进行患者招募工作，该研究的开展无疑让更多中国DLBCL患者看到了新的曙光。

高光语录

陶荣教授

DLBCL是成人发病率较高的恶性淋巴瘤，具有较强的异质性。目前DLBCL患者的5年OS率为60%~70%¹⁰。为了克服高危DLBCL的不良预后，研究者开展了一系列的探索，例如通过增加化疗强度，缩短化疗间隔的时间等来进行强化化疗等，众多探索中维泊妥珠单抗脱颖而出，打破了此前DLBCL的治疗“瓶颈”，越来越多研究者开始探索R-CHOP+X，“X”可以是抗体偶联药物、BTK抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等，但大多数相关研究并没有取得像Pola-R-CHP方案那样令人瞩目的成果。CD20/CD3双特异性抗体-格菲妥单抗在初治DLBCL患者中显示出了相当好的疗效，Glofit-Pola-R-CHP方案为初治DLBCL带来的新的希望，Pola-R-CHP+X方案值得我们临床医生关注与进一步的探索。

我中心既往参与了CD20/CD3双抗格菲妥单抗应用于R/R DLBCL、初治DLBCL患者以及R/R 套细胞淋巴瘤的相关临床研究，结果显示格菲妥单抗在这些疾病领域中均能表现出不错的疗效，为患者带来一定获益。目前Glofit-Pola-R-CHP vs Pola-R-CHP的研究项目正在招募患者入组中，备受患者和研究者的关注，我们也特别期待探索含格菲妥单抗方案在高危DLBCL或其他特定人群的早线应用甚至是一线应用，以争取获得更优生存，最终让更多患者实现“临床治愈”。

周辉教授

DLBCL是非霍奇金淋巴瘤中最常见的类型，约占30-40%⁴，发病率呈逐年上升趋势。DLBCL确实是一种可以治愈的疾病，但还是有一部分患者会出现治愈后复发的情况，ABC-DLBCL、双表达、双打击、老年、高IPI评分等高危亚组患者更易复发或发生疾病进展。对于此类患者治疗方案的探索还在不断进行中，研究者从多个方面进行了尝试，如提高化疗强度（R-CHOP14、DA-EPOCH-R）、优化CD20抗体、R-CHOP联合BTK抑制剂或BCL2抑制剂等治疗手段中均未观察到较为理想的疗效。

格菲妥单抗是一种新型的CD20/CD3双特异性抗体，从现有的NP40126研究数据可看出，一些初治患者在应用Glofit-R-CHOP或Glofit-Pola-R-CHP方案后均能获益，且安全性良好。基于此，一项旨在评估Glofit-Pola-R-CHP与Pola-R-CHP的疗效和安全性的Ⅲ期研究（SKYGLO，NCT06047080）已经开展。随着格菲妥单抗在中国获批，我们对其在中国的应用前景充满信心。

DA-EPOCH-R，利妥昔单抗联合依托泊苷、长春地辛、表柔比星、环磷酰胺、泼尼松

陶荣教授

博士，主任医师

复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤科主任

上海血液学专科委员会委员，淋巴瘤学组副组长

上海医师协会血液学分会委员

上海抗癌协会血液学分会委员

上海市临床研究伦理委员会委员

中国医药教育协会转化医学专委会常务委员

主要从事淋巴瘤的基础与临床研究，对NK/T细胞淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤，高危弥漫大B细胞淋巴瘤的诊治有较为深入的临床研究

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周辉教授

湖南省肿瘤医院淋巴瘤血液内科主任

肿瘤学博士、教授、主任医师、硕士生导师

湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

湖南省淋巴瘤诊疗中心主任

淋巴瘤精准诊疗湖南省工程研究中心主任

湖南省淋巴肿瘤临床医学研究中心主任

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员

中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学组委员

中国医促会肿瘤内科分会委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会候任主任委员

CSCO抗淋巴瘤联盟委员

CSCO抗白血病联盟委员

中国抗癌协会青年理事会理事

参考文献

                                                                
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