导语

随着诊疗水平的进步，乳腺癌患者的预后得到了显著改善，5年总生存（OS）率已超过90%¹。不过相关研究表明，约有30%~40%的早期乳腺癌患者会发生复发转移，而晚期乳腺癌患者5年OS率仅为27%^1,2。

早期乳腺癌的化疗以紫杉类和蒽环类药物为主，对于这部分患者来说，其后续治疗选择有限³。优替德隆作为我国自主研发的新一代微管抑制剂，可突破紫杉类药物耐药机制，为晚期乳腺癌患者提供了一种全新的化疗选择^3,4。近日发表的一项关于优替德隆治疗晚期乳腺癌的真实世界研究，展现了优替德隆联合卡培他滨用于乳腺癌晚期一线的治疗潜力⁵。据此，医脉通特邀中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授，深入探讨目前我国乳腺癌治疗现状及优替德隆的相关研究进展。

优替德隆聚焦中国人群，为多线耐药的晚期乳腺癌提供优选方案

化疗是乳腺癌综合治疗中的重要治疗方式，可在短时间内发挥细胞毒作用，对肿瘤细胞起到直接的抑制作用⁶。近年来随着早期乳腺癌中紫杉类和蒽环类药物的大量使用，患者后续治疗的交叉耐药和多重耐药问题愈加凸显³。对于既往接受过紫杉类和蒽环类治疗的晚期乳腺癌患者，后续治疗可选药物较为有限³。在此类晚期乳腺癌的治疗中，卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨、铂类、艾立布林、优替德隆等药物可作为单药或联合治疗选择，但大多数化疗方案在总生存获益上没有显示出差异⁵。

优替德隆是我国自主研发的新一代埃坡霉素类微管抑制剂，是近十几年来全球唯一获批的具有新型分子结构的微管抑制剂，打破了国内近三十年除紫杉醇外无突破性化疗药物的困境⁷。优替德隆的关键性Ⅲ期临床研究——BG01-1323L研究是一项在中国人群中开展的临床研究，共纳入了405例蒽环类或紫杉类化疗方案耐药的晚期乳腺癌患者⁴。研究结果提示，在既往接受过蒽环类或紫杉类治疗的复发或转移性乳腺癌患者中，与卡培他滨单药相比，优替德隆联合卡培他滨可改善患者无进展生存期（PFS，8.6个月 vs 4.1个月）和OS（20.9个月 vs 15.7个月）；且在不同分子分型、是否存在内脏转移的患者中，优替德隆联合卡培他滨都可取得PFS和OS的显著获益⁴。基于此项研究，优替德隆于2021年在国内获批晚期乳腺癌的适应症。

从优替德隆在国内获批，到获得CSCO乳腺癌诊疗指南Ⅰ级推荐，再到纳入国家医保目录，越来越多的临床医师开始在临床实践中尝试使用优替德隆，并取得不错的治疗效果。近日，北京中医药大学东直门医院史晓光教授团队发表了一篇在七线接受优替德隆治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌的病例报道⁸。在此病例报道中，患者在晚期治疗阶段曾接受包括紫杉类、铂类、CDK4/6抑制剂、芳香化酶抑制剂等在内的多线化疗和内分泌治疗，但疗效并不理想且进展迅速，一到六线的PFS分别在3个月，3个月，1个月，4个月，1个月和6个月（图1）。

图1 患者接受优替德隆治疗前诊疗过程8

在尝试接受优替德隆联合卡培他滨治疗后，该患者病灶缩小明显，疗效显著（图2）。患者在治疗过程中未发生任何严重不良反应，PFS为10个月。该病例报道也为其它与此类似的晚期乳腺癌患者提供了治疗策略参考。可见无论是临床研究还是临床实践，都证明了优替德隆可为多线耐药的晚期乳腺癌患者带来显著疗效获益。

图2 优替德隆病例报道患者疗效评估⁸

优替德隆晚期一线治疗新探索

除后线治疗外，BG01-1323L研究也同样纳入了部分晚期一线接受优替德隆联合卡培他滨治疗患者，这也为乳腺癌领域研究者带来了思考，在前线应用优替德隆是否可为乳腺癌患者带来更大获益？为了比较优替德隆联合卡培他滨治疗方案在一线及后线的疗效和安全性，为一线治疗寻找更有效的治疗方案，云南省肿瘤医院唐诗聪教授等牵头开展了一项多中心真实世界研究⁵。该研究共纳入了103例既往接受蒽环类和紫杉类（包括新辅助治疗和辅助治疗）治疗后进展的晚期乳腺癌患者；其中接受优替德隆联合卡培他滨治疗的患者共43例，晚期一线11例，晚期二线及二线以上32例；接受长春瑞滨联合顺铂治疗的患者共60例，均为晚期一线。

研究结果表明，晚期一线接受优替德隆联合卡培他滨的患者疗效获益显著，PFS为11.7个月，较二线及二线以上接受该方案的患者延长6.1个月（P＜0.05；HR=0.42，95%CI 0.226-0.787），较一线接受长春瑞滨联合顺铂的患者PFS延长5.6个月（P＜0.05；HR=0.49，95%CI 0.286-0.839）（图3）。

图3 真实世界研究：优替德隆疗效分析（PFS）⁵

晚期一线接受优替德隆联合卡培他滨治疗的11例患者中，9例患者接受了评估，分别观察到1例完全缓解（CR），2例部分缓解（PR），3例疾病稳定（SD）和3例疾病进展（PD），总体客观缓解率（ORR）为27.27%，高于优替德隆联合卡培他滨二线及二线以上治疗组的15.63%（图4A）；与长春瑞滨联合顺铂一线治疗组相比，优替德隆联合卡培他滨一线治疗组在ORR上也更有优势（27.27% vs 18.33%，图4B）。并且优替德隆联合卡培他滨一线治疗组达到CR和PR的患者比例均高于另外两组。

图4 真实世界研究：ORR⁵

目前该研究OS数据尚未成熟，却已经观察到优替德隆联合卡培他滨一线治疗的OS获益趋势。该研究虽然入组患者较少，但仍证明了优替德隆联合卡培他滨在真实世界中晚期一线治疗的疗效潜力，为优替德隆联合卡培他滨作为晚期一线治疗选择提供了循证医学证据。

优替德隆安全可管理，为患者长期生存打下基础

对于晚期乳腺癌患者来说，化疗虽然可以控制病情发展、延长生存时间，但中性粒细胞减少等不良反应常常发生。化疗所致的中性粒细胞减少有可能会引起中性粒细胞减少性发热和严重感染，从而导致需要降低剂量接受化疗或延迟接受化疗，这不仅严重影响了患者的生活质量，还增加了患者的治疗费用，降低了整体的治疗效果。因此有效、低毒、便于长期使用的药物也是肿瘤治疗领域临床研究的重要方向。

优替德隆作为一种新型微管抑制剂，具有“高效低毒”的特点。在BG01-1323L研究中，优替德隆联合卡培他滨方案Ⅲ-Ⅳ级中性粒细胞减少的发生率仅为11.6%，Ⅲ级外周神经毒性发生率为25.1%，无Ⅳ级外周神经毒性发生，其他不良反应也均可控可管理⁴。在上述真实世界研究中，优替德隆联合卡培他滨治疗的不良反应也多为Ⅰ-Ⅱ级；一线治疗未出现Ⅲ级及以上外周神经毒性，二线及二线以上治疗Ⅲ级及以上外周神经毒性发生率也仅9.38%；一线治疗Ⅲ级及以上血液学毒性发生率仅9.10%，二线及二线以上治疗未出现Ⅲ级及以上血液学毒性（图5）⁵。且在该真实世界研究中，优替德隆联合卡培他滨方案发生的不良反应在对症治疗后均好转，无患者因不良反应中断治疗⁵。

图5 真实世界研究：优替德隆安全性分析⁵

晚期乳腺癌的抗肿瘤治疗多需要坚持长期治疗，而患者依从性是药物发挥作用的基础。优替德隆凭借良好的安全性，可保障患者坚持长期用药，为患者的持续获益和长期生存奠定坚实基础。

小结

此前优替德隆已在国内获批晚期乳腺癌适应症，并于2023年被正式纳入国家医保范围，为晚期乳腺癌患者提供了有效、安全、经济的治疗选择。目前优替德隆也在尝试新辅助治疗阶段和晚期一线治疗阶段与多西他赛头对头比较的研究，期待其相关临床研究取得阳性结果，进一步扩大优替德隆的适应症，惠及更多乳腺癌患者。

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