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第四届中国血液学科发展大会于2024年1月5日-7日在天津召开，本届大会以“大血液、大卫生、大健康”为主题，围绕血液学科的核心发展方向，以及新时期下的血液学基础研究、转化及临床诊疗中面临的重大学科问题，开展热点及前沿分享和深入探讨，共谋血液学科建设和蓬勃发展。值此之际，医脉通特别邀请中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）张曦教授接受采访，介绍最近几年GvHD防治领域的进展与突破。

医脉通：移植物抗宿主病（GvHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）常见并发症之一，您在该领域深耕多年，并取得了多项重要成果，能否请您介绍下近年来您和团队在GvHD防治领域有哪些研究进展？

张曦 教授

在基础研究方面，我们探索了间充质干细胞（MSCs）预防GvHD的效果，并且回答了何种来源的MSCs是预防GvHD的优选。我们研究表明，在脐带、脂肪、骨髓、真皮来源的MSCs中，脐带来源MSCs对GvHD的预防效果最好，这是因为脐带来源的MSCs的趋化因子的分泌要高于其他来源MSCs，优势趋化骨髓来源抑制细胞（MDSCs）到靶器官发挥免疫调控效应；此外脐带MSCs可以通过调控肠道菌群，影响菌群代谢物从而减轻GvHD。

在临床研究方面，首先针对GvHD 生物标志物（Biomarker），包括细胞因子、趋化因子、小RNA、自身抗体、代谢产物等，参与急性和慢性GvHD的发生发展。通过动物实验结合临床患者细胞因子检测数据，发现急性GvHD时IL-2、IL-4、Elafin、sST2、TLR4和TNF-α水平明显升高，TGF-β明显降低；综合制定了“TLR4、TNFR1、TGF-β和Elafin”四种细胞因子组合评估急性GvHD的新方法；慢性GvHD中，针对靶器官特异性我们发现CXCL9、CCL17分别在皮肤、肝脏cGVHD中表达增高；IL-8, IFN-γ, CXCL9及CCL17在眼部cGVHD患者泪液中表达增高。后续继续完善Biomarker Pannel研究协助对GvHD患者进行诊断、治疗及随访。其次，我们团队完成了MSCs预防GvHD的系列临床研究，目前为止，我们针对MSCs输注的剂量、时间、疗程已完成三项不同输注时间点预防单倍体造血干细胞移植（Haplo-HSCT）随机对照试验（RCT）临床研究，第一项为移植后+100天输注MSCs，慢性GvHD总发生率降低21.6%，肺部GvHD零发生，且不增加白血病的复发率，研究结果2016年发表在国际权威杂志J Clin Oncol.；第二项为移植后+45天输注MSCs，严重慢性GvHD 和III-IV 级急性GvHD 的发生率较对照组降低12.1%和10.8%，并且有效提升Haplo-HSCT后无GvHD-无复发生存（GRFS）20%，研究结果近期发表于国际权威杂志JAMA ONCOLOGY；第三项为移植0天输注MSCs，研究结果及数据统计分析已完成，正在投稿中。我们从0天到移植后前3个月进行序贯的GvHD预防方案，同样观察到对GvHD的预防效果。因此，三个时相点MSCs输注都有预防GvHD的效果，但具体机制和最佳输注点还需要临床研究继续探索。

最后，我们开展了一些新型药物治疗GvHD的研究，如将单抗、西罗莫司用于治疗难治性慢性GvHD，在此方面我们团队主要侧重于药物联合增效，同时降低激素毒副作用，为慢性GvHD诊疗探索新模式。

医脉通：除了上述成果，回顾过去几年间，GvHD防治领域还有哪些值得关注的研究进展？

张曦 教授

早期预测与早期诊断是GvHD防治领域的热点话题，该领域最近的进展，包括203年第65届美国血液学年会（ASH）会议进展，除了进一步完善和深入Biomarker检测，也纳入机械学习模型来建立预测cGvHD发生风险和预测非复发死亡（NRM）的模型，协助GvHD的精准诊断、分层以及预后预判和随访。

在预防方面，目前有两种主要的预防体系：北京方案（ATG为基础的免疫抑制剂组合）和移植后环磷酰胺（PT/CY）方案，近期出现了两种方案互相融合的趋势。另外，近期有研究报道了去除naive T细胞的移植术式，它可以大大降低急性慢GvHD的发生率，但该种术式能否具有稳定的造血重建功能，以及是否会增加白血病的复发率，还需要未来重点观察。

在治疗方面，一些新型药物的出现，如ROCK2抑制剂、阿巴西普等药物为急慢性GvHD患者的治疗提供了新的手段，未来这些治疗手段也会陆续地投入国内，造福我国患者。总之，这些新药的进展将会为GvHD，特别是激素抵抗型GvHD患者的治疗提供更多的选择，值得我们期待。

医脉通：您认为，未来在GvHD的防治方面还有哪些方向值得探索？

张曦 教授

首先，GvHD的精准诊断和预测可能是未来的热点研究方向，目前已经开展了很多相关探索，但单独使用这些方法并不足够精准，因此需要我们基于这些方法同时结合临床数据构建综合的全面的数据库，筛选更加有效的Biomarker，同时人工智能的加入值得期待，进一步推进GvHD精准诊疗。

其次，在移植方式上我们迎来了一些新的挑战，一些新型药物的地位也发生了转变，如JAK2抑制剂芦可替尼现在正向一线治疗推进，ROCK2抑制剂也已在国内上市，一些单抗的应用也表现出有利的态势，这些新药的联合使用将会为保障移植安全、预防GvHD提供更多选择。

第三，随着嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞的兴起，CAR-T和造血干细胞移植的融合目前成为了大家关注的热点，包括第65届ASH会议上报道以及实际临床应用中，我们发现CAR-T与造血干细胞移植联合对GvHD的防控是有益的，包括靶向CD7 CAR-T细胞，以及目前正在研发的新型靶点CAR-T细胞对GvHD均具有一定的预防与治疗效果，因此新型CAR-T细胞与造血干细胞移植的有效融合，未来值得进一步探索。

张曦 教授

陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）血液病医学中心主任

主任医师、教授、博士（后）导师

长江学者特聘教授

中国人民解放军血液病中心主任

中华医学会血液学分会常务委员、造血干细胞应用学组副组长

中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员

中国医师协会血液科医师分会常务委员

中国血液病专科联盟副理事长

中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员

Blood & Genomics杂志主编

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